IDO1+肿瘤浸润中性粒细胞介导EZH2活化型肾癌免疫逃逸的作用和机制研究

Immune checkpoint inhibitors (ICIs) can significantly improve the prognosis of patients with advanced renal cell carcinoma (RCC). However, a high proportion of patients cannot benefit from ICIs therapy. Increasing evidence is indicating that activation of intrinsic oncogenic pathways in RCC cells can result in the reprogramming of tumor microenvironment, which mediates immune evasion and therapeutic resistance to ICIs. Our previous studies found that the activation of oncogenic EZH2 signaling promotes RCC progression, and tumor-infiltrating neutrophils mediate immune evasion (Oncoimmunology 2019, J Urol 2016, Cancer Immunol Immunother 2018, Urol Oncol 2016). Further studies showed that EZH2-activated RCC cells secrete GM-CSF to promote IDO1+ neutrophil subpopulation differentiation, which may play an important role in RCC immune evasion. Based on the preliminary data, the current project aims to clarify the molecular mechanisms and functional significance of the EZH2/GM-CSF/neutrophil/IDO1 signaling, and to further build a model of molecular regulation and targeted intervention. The project can help us to better understand the immune evasion mechanisms during RCC progression, as well as to develop novel immunotherapeutic strategies.

免疫检查点抑制剂能显著改善部分晚期肾癌患者预后，然而大部分患者并不能从中获益，肾癌细胞促癌信号活化造成的肿瘤微环境重塑及其介导的免疫逃逸过程是治疗抵抗的重要原因。项目申请人前期研究发现，肾癌细胞促癌信号EZH2活化促进肾癌进展，肿瘤微环境中性粒细胞浸润参与肾癌免疫逃逸（Oncoimmunology 2019，J Urol 2016，Cancer Immunol Immunother 2018，Urol Oncol 2016）。进一步研究发现，EZH2活化型肾癌细胞分泌GM-CSF促进IDO1+中性粒细胞亚群分化，在肾癌免疫逃逸中可能发挥重要作用。本申请项目拟在前期研究基础上，阐明肾癌细胞EZH2活化通过上调GM-CSF分泌，促进IDO1+中性粒细胞亚群分化的分子机制和功能意义，建立EZH2活化型肾癌免疫逃逸形成的分子调控和靶向干预模型，为认识肾癌免疫逃逸机制、开发新型免疫治疗药物奠定基础。

肿瘤免疫治疗有效改善预后，但是只有部分患者能够获益。肿瘤微环境中的免疫逃逸，是免疫治疗抵抗的重要原因之一。本项目的前期研究发现肿瘤相关中性粒细胞（Oncoimmunology 2018）的免疫抑制作用及临床意义。本研究项目中我们着重阐述肿瘤浸润中性粒细胞的功能调控机制和可能的临床应用，以及肿瘤微环境在肿瘤免疫治疗疗效和耐药中的重要作用。我们发现一种具有特定功能表型的CCR5+肿瘤相关中性粒细胞，并明确CCR5趋化因子受体通路是肿瘤相关中性粒细胞浸润的调控通路；早期肿瘤中CCR5+中性粒细胞的比例较高，且具有分泌IFNγ的能力，增强CD8+T细胞的活化和细胞因子的产生，并协调抗肿瘤免疫；CCR5+中性粒细胞的浸润在预测预后的同时，有望成为化疗和免疫治疗的潜在生物标志物。后续研究我们还发现TIGIT+CD8+T细胞在肿瘤中的耗竭表型，解析了其功能和调控机制，并阐明其临床意义。同时，我们发现补体系统的活化是肾癌对免疫靶向联合治疗耐药的机制之一；补体旁路途径的激活，会导致肿瘤中杀伤性T细胞的耗竭状态，从而介导免疫逃逸；补体旁路途径的激活，与SETD2突变状态的结合，可以指导肾癌免疫靶向联合治疗/单用靶向治疗的药物选择。在以上发现的基础上，我们初步建立基于肿瘤微环境关键组分的调控和疗效预测模型，为认识解析肿瘤免疫逃逸机制、临床精准诊疗、开发新型免疫治疗药物奠定基础。