Hedgehog信号通路在胃癌形成、生长及转移过程中的作用及机制

The pathogenesis of gastric cancer is still not clear. And specific drug for gastric cancer is lacking. Hedgehog (Hh) signaling has been associated with gastric cancer. Nevertheless, the exact role and regulatory mechanisms of Hh signaling in tumorigenesis and development of gastric cancer are controversial. Our previous study on the role of Hh signaling in gastric cancer was supported by Natural Science Foundation of Jiangxi Province (No. 20114BAB215029). The results showed that aberrant activation of hedgehog signaling contributed to gastric carcinogenesis, and human gastric cancer cells required active Hh signaling for viability, proliferation and migration. So we consider that Hh signaling is essential for tumor growth and metastasis in gastric cancer. Using clinical research, cellular biological method, DNA tip technique, animal experiment, in vivo imaging system and other regular assays, this project will research the change law of Hh signaling during gastric carcinogenesis and explore the exact role and regulatory mechanisms of Hh signaling in tumor growth and metastasis of gastric cancer. And the aim of this project is to clarify the function of Hh signaling in gastric cancer, illustrate the pathogenesis of gastric cancer, and find new targets in the treatment of gastric cancer.

胃癌发病机制目前尚不清楚，并缺乏特异治疗药物。国内外研究表明Hedgehog（Hh）信号通路与胃癌的发生发展有关，但关于Hh通路在胃癌发生发展中的确切作用及具体机制的研究结果存在争议。我们前期关于Hh通路与胃癌关系的研究得到江西省自然科学基金资助（编号：20114BAB215029），初步结果显示胃黏膜癌变过程中Hh通路异常活化，且抑制Hh通路会导致胃癌细胞的细胞活力、增殖及迁移能力明显下降。我们认为：Hh通路的活化在胃癌的形成、生长及转移过程中起重要作用。本项目将从临床标本、细胞及分子水平、动物模型等多个层次，结合临床科研、细胞学、基因组学、动物实验、活体成像分析系统及其他常规生物学实验手段，研究Hh通路在胃黏膜癌变过程中的变化规律，并深入探讨Hh通路对胃癌形成、生长及转移的确切作用和具体调控机制，以期澄清国内外相关研究结果的争议，围绕Hh通路阐明胃癌的发病机制，并发现胃癌治疗的新靶点。

胃癌发病机制目前尚不清楚，并缺乏特异治疗药物。国内外研究表明Hedgehog（Hh）信号通路与胃癌的发生发展有关，但关于Hh 通路在胃癌发生发展中的确切作用及具体机制的研究结果存在争议。因此深入探讨Hh信号通路在胃癌发生发展中的确切作用及调控机制非常必要，对于胃癌的防治及人类的健康具有重要意义。本项目从临床标本、细胞和分子水平及动物模型等多个方面，结合临床科研、细胞学、基因组学、动物实验等多种实验手段，研究胃黏膜癌变过程中Hh信号通路激活的变化规律，并深入探讨Hh信号通路对胃癌形成、生长及转移的重要作用及具体调控机制，以期澄清国内外相关研究结果的争议，围绕Hh信号通路阐明胃癌的发病机制，并发现胃癌治疗的新靶点。通过本项目的研究，本课题组发现在胃黏膜癌变过程中Hh信号通路以一种非配体依赖的方式被异常激活；Gli1的过表达和SuFu的低表达是胃癌组织的典型标志；在胃癌患者标本中，Gli1过表达与胃癌的低分化、高级的临床分期、浆膜层浸润深度以及淋巴结转移等临床参数明显相关；胃癌细胞的存活、增殖、迁移及克隆形成均需要Hh信号通路的活性；N-Shh激活细胞Hh信号通路后，正常胃黏膜GES-1细胞的迁移及侵袭能力显著提高，而胃癌AGS细胞的迁移、侵袭和克隆形成能力同样存在显著提高；基因芯片结果显示Hh信号通路抑制剂调节的差异表达基因主要富集于凋亡和MAPK信号通路，揭示Hh信号通路抑制剂通过诱导细胞凋亡来抑制胃癌细胞的生长；动物实验显示抑制Hh信号通路后，胃癌裸鼠瘤体生长也受到抑制。我们证实活化的Hh信号通路在促进胃癌发生、发展中起非常重要的作用，提示Hh信号通路可作为胃癌治疗的靶标。