SMC3通过高尔基体网络抑制肺癌转移的机制研究

Migration and invasion are fundamental features of metastatic lung cancer cells. Nevertheless, the metastatic process remains poorly understood and our insight into the molecular events remains incomplete. Through siRNA screening, we identified SMC3 as an important player involved in lung cancer cell migration and invasion. We confirmed its function of inhibiting lung cancer metastasis both in vitro and in vivo. Emerging evidence demonstrate that Golgi complex plays an important role in cell growth and migration. We found that SMC3 localized in Golgi through binding to PI4P. Secretion of VEGF and MMP1 increased in SMC3 know-down LLC cells, suggesting SMC3 may suppress lung cancer cell metastasis through inhibit malignant secretion in Golgi. In this proposal, we will investigate the role of SMC3 in regulating vesicle fission in Golgi complex during lung cancer metastasis and expolre its molecular mechanism, which might be heplful to understand the role of Golgi complex in cancer metastasis and meaningful for designing targeted therapy drugs for Lung Cancer.

复发和转移是肺癌切除手术后致命的最常见原因，目前肺癌转移的机制尚不明确。为了探索肺癌转移的分子机制，我们通过siRNA筛选发现SMC3能抑制肺癌细胞的迁移和侵袭。我们进一步在细胞和动物水平验证了SMC3抑制肺癌转移的功能。近年来越来越多的证据显示，高尔基体在肿瘤发生发展中起重要作用。我们发现SMC3能通过结合磷脂PI4P定位在高尔基体，SMC3敲降的LLC细胞分泌VEGF和MMP1的能力增加，提示SMC3可能通过调控高尔基体分泌促癌因子抑制肺癌转移。本项目拟从分子、细胞、小鼠及临床样本水平研究SMC3在肺癌转移过程中对高尔基体分泌功能的调控作用和分子机制，以期阐明SMC3对肺癌转移的调控作用及机制，并为肺癌个性化治疗提供指导。

复发和转移是肺癌切除手术后致命的最常见原因，目前肺癌转移的机制尚不明确。为了探索肺癌转移的分子机制，我们通过siRNA筛选，发现沉默SMC3能抑制肺癌细胞的迁移和侵袭。我们进一步在细胞和动物水平验证了SMC3抑制肺癌转移的功能。近年来越来越多的证据显示，高尔基体在肿瘤发生发展中起重要作用。本项目从分子、细胞、小鼠及临床样本水平，研究了SMC3在肺癌转移过程中对高尔基体分泌功能的调控作用和分子机制，我们发现SMC3 BAR结构域通过结合PI4P磷脂，定位在高尔基体，调控高尔基体分泌促转移细胞因子，在抑制非小细胞肺癌侵袭和转移中发挥重要作用。过表达水解PI4P的磷脂酶Sac1可以抑制SMC3对肺癌细胞迁移的功能，提示SMC3迁移抑制功能依赖细胞内PI4P的水平。此外，我们发现SMC3与PI4P的结合受其K397K400位乙酰化修饰的调控。P300通过与SMC3相互作用调控其乙酰化水平。同时，我们发现Vitronectin及Fibronectin刺激能促进SMC3-BAR结构域的乙酰化，从而使SMC3从高尔基体解离，失去抑制细胞迁移和侵袭的功能。因此，SMC3-BAR结构域的乙酰化修饰可能具有作为肿瘤高转移性的分子标志物的潜在价值。这不仅丰富了肺癌转移的分子机制理论，同时为肺癌的诊断、预后判断及个性化治疗提供了新的靶标。