HIF1α/Plin2通路调控肾小管上皮细胞脂代谢在急性肾损伤及其慢性肾脏病转化中的作用

Acute kidney injury (AKI) is a common and severe clinical syndrome in hospitalized patients, increasing the risk of chronic kidney disease (CKD) and mortality. To date, there remains a lack of effective therapeutic treatments for AKI and its progression to CKD. Recent studies have shown an apparent down-regulation of tubular fatty acid oxidation in AKI and kidney fibrosis, and inhibition of such down-regulation would provide renal protective effects. HIF1α is activated in AKI and our recent work found that it stimulated the expression of Plin2 in renal tubular epithelial cells. Plin2, a membrane protein of lipid droplets, plays a key role in regulating the homeostasis of lipid storage and utilization. Thus, we speculate that HIF1α/Plin2 pathway is activated in AKI and may lead to increased lipid storage and decreased fatty acid oxidation, decreasing ATP production and cell viability, finally leading to renal fibrosis and CKD. This project plans to observe the effects of HIF1α/Plin2 on tubular epithelium metabolism, and further on AKI pathology, investigating whether regulating of HIF1α/Plin2 pathway will provide renal protection. The anticipated results are expected to further illustrate the influences of lipid metabolism homeostasis on AKI and AKI-CKD transition, and provide theoretical basis for new AKI treatment methods targeting HIF1α/Plin2.

急性肾损伤（AKI）是住院患者中常见的急症，可引起继发的慢性肾脏病，增加患者死亡率。近年来有研究表明AKI及肾脏纤维化时肾小管的脂肪酸氧化水平下调，对其进行干预起到肾脏保护作用。HIF1α在AKI时激活，而我们前期发现，HIF1α在肾小管上皮细胞内促进Plin2基因表达。作为细胞内脂滴膜蛋白，Plin2在脂质的储存与利用平衡中发挥关键调节作用。因此推测：AKI时HIF1α/Plin2通路激活，增加脂质储存、减少脂肪酸氧化利用和能量产生，影响细胞活性，促进纤维化和慢性肾脏病发生。本研究拟从HIF1α/Plin2对肾小管上皮细胞的代谢调控入手，研究AKI时HIF1α/Plin2活化的影响，探索干预这一通路是否能产生肾脏保护作用。预期研究成果将有助于进一步明确脂代谢稳态在AKI及其慢性转化中的作用，为以HIF1α/Plin2为靶点探索新的AKI治疗措施提供理论依据。

AKI在住院患者中发病率较高，并与肾脏慢性改变和CKD发生相关。脂质代谢是肾脏尤其是肾小管的基础性代谢方式，多项研究表明AKI可导致肾小管脂质蓄积且产生不良后果。缺氧和HIF参与了AKI及CKD的病理过程，但HIF与肾小管脂代谢之间的具体关联尚不明确。我们证实HIF1α的持续激活可增加肾小管脂滴含量，并且是缺氧时脂质蓄积的关键调控因子。转录组和染色质免疫沉淀测序分析显示，HIF1α直接调节多种脂质代谢相关基因的表达，包括与线粒体功能相关的基因。进一步研究发现，HIF1α通过转录激活多种功能互补的基因从多方面综合性调节脂肪酸代谢，包括抑制脂滴中的甘油三酯分解利用和脂肪酸动员，减少细胞外脂肪酸摄取，因此限制了脂肪酸的快速生成。同时，HIF1α通过增加线粒体自噬和降低线粒体膜电位减少线粒体脂肪酸氧化和ATP生成。脂质组学分析表明，HIF的活化使甘油三酯显著增多，并增加具有多不饱和脂肪酰基 (PUFA) 的磷脂以及炎性脂质含量，同时维持游离脂肪酸水平相对稳定。上述作用有利于维持缺氧环境下肾小管脂代谢稳态，但AKI时相关基因的表达具有长期升高趋势，可能会对CKD的发生发展带来一定影响，有待深入研究明确。染色质可及性分析提示HIF1α活化引起肾小管上皮细胞表观遗传改变，其中多种肾小管核心转录因子包括HNF1B可能发挥关键性作用。我们的研究表明HIF1α重塑肾小管脂肪酸代谢并进一步探讨了HIF1α调控肾小管脂质代谢的具体机制，提示了其与AKI/CKD发展的联系，为通过HIF/脂肪酸代谢途径干预肾脏损伤的研究方向提供了更多理论前提。