靶向染色体不稳定关键基因的多发性骨髓瘤多维干预策略实验研究

Multiple myeloma (MM) has complicated chromosome instability mechanisms of pathogenesis, drug resistance and relapse, which include multi-dimensional issues, such as tumor-initiating cells and clonal evolution, signaling pathways abnormalities caused by complex genetic alterations and the vicious circle of interactions between tumor cells and bone marrow microenvironment. Therefore, it’s difficult to get satisfactory curative effects only by targeting any one dimension. To solve these critical problems existing in the approach to cure multiple myeloma, we hypothesize the multidimensional target therapy strategies for multiple myeloma. Based on our previous work on myeloma, myeloma primary cells, MM cell lines and MM mice models will be used as research subjects. The present project aims to elucidate the mechanisms of its pathogenesis, drug resistance and related targeting intervening measures by two chromosome instability associated key genes: NEK2 and AURKA ,from 3 aspects including MM initiating cells (MIC) , myeloma cells in different stages and bone marrow microenvironment related to myeloma. Our results will provide an experimental and theoretical basis for myeloma therapy multidimensionally.

多发性骨髓瘤（MM）的发生发展及复发耐药机制极其复杂，涉及肿瘤起始细胞与克隆演变、复杂遗传学异常导致的多种信号通路异常、瘤细胞与骨髓微环境恶性循环式相互作用等。因此，针对某一方面或某一靶点的治疗难以取得理想的治疗效果。本项目基于这一MM治疗中存在的关键问题，提出针对MM发病和耐药复杂机制的多维度靶向干预策略这一科学假设。在我们前期工作积累基础上，以原代MM患者标本、MM细胞系和MM小鼠模型为研究对象，在MM起始细胞、疾病不同状态的MM细胞和MM骨髓微环境三个维度上，以影响MM染色体稳定性的关键基因NEK2和AURKA为主要靶分子, 深入探讨MM的发病与耐药机制和相应的靶向干预策略。研究结果将为多发性骨髓瘤的多维靶向治疗新策略提供实验和理论基础。

多发性骨髓瘤（MM）是一种以浆细胞恶性增殖为特征的血液肿瘤。在过去的20年里，新药的治疗使多发性骨髓瘤(MM)患者的生存期有了明显延长，总生存从之前的3年延长至现在的8-10年。对MM生物学的进一步了解促进了诊断、预后和反应评估方面的进展，并为靶向和免疫制剂的开发提供了信息。本项目研究探讨了染色体不稳定（CIN）关键基因对MM干性维持、增殖分化的作用及其与MM细胞耐药的内在调控机制研究；CIN关键基因的在骨髓瘤疾病的不同阶段表达变化及其在疾病进展中的作用机制；CIN关键基因在MM细胞耐药及其与骨髓瘤微环境相互作用的分子机制探讨；靶向CIN关键基因的小分子靶向药物研究。经过课题组成员的共同努力，已按照项目实施计划，全面且超额完成项目计划书的研究内容，达到并超过预期研究成果（详见取得的主要进展）。项目相关成果共发表标注项目资助的相关文章37篇，其中SCI论文18篇，累计IF 145.9065，平均IF 8.1059。申请发明专利5项，已获授权新药发明专利1项、技术发明专利1项。