Hsf1/Hsps应激系统及SIRT1相关性调控在ARHL发病机制中的作用

年龄相关性听力损失（ARHL）是影响老年人生命质量的一大疾患，其确切发病机制迄今仍未完全明了。HSF1/Hsps系统是细胞对抗应激损伤的重要保护体系。去乙酰化酶SIRT1的乙酰化/去乙酰化修饰可能是影响HSF1/Hsps系统激活的关键因素。新近研究表明，HSF1/Hsps系统的衰退可能是年龄相关性疾病的重要分子机制之一。本项目针对我们前期发现HSF1激活剂对ARHL模型鼠听力下降有保护作用，采用听觉生理实验、耳蜗形态学和分子生物学和蛋白质分析技术，观察模型鼠耳蜗内HSF1/Hsps应激系统活性和SIRT1表达水平的年龄相关性变化，研究SIRT1乙酰化修饰对HSF1活化的影响，阐明HSF1/Hsps应激系统及SIRT1的相关调控在ARHL发病机制中的可能作用，为研究和治疗ARHL提供新的思路。

年龄相关性听力损失的发病机制尚不明确，HSF1/Hsps应激系统的衰退及由此导致的细胞自我保护功能下降，可能是其机制之一。本项目采用听觉生理实验、耳蜗形态学和分子生物学等多种技术，在不同水平观察ARHL动物模型C57BL/6J小鼠耳蜗内HSF1/Hsps系统表达水平的年龄相关性变化。结果显示随年龄增加和听力减退，HSF1、HSP70及HSP90的表达明显增加，而其上游调控因子SIRT1的表达未显示有明显年龄相关性变化，提示HSF1/Hsps系统基线表达增加可能是耳蜗功能衰退的表现与代偿。应用HSF1激活剂17-DMAG长期处理ARHL模型鼠耳蜗毛细胞的缺失减少，其听力损失的程度减轻，并且证实17-DMAG在耳蜗内诱导了HSP70表达明显增加，提示17-DMAG可能通过激活HSF1/Hsps系统延缓了ARHL的发生发展，为ARHL的治疗提供参考和可能的途径。