WRAP53通过USP11介导NF-κB信号转导通路调控促进非小细胞肺癌细胞增殖的分子机制研究

WRAP53 belongs to the family of WD repeat proteins and is highly conserved in different species during evolution. It is an essential component for the formation of Cajal bodies in nuclei. Recently, WRAP53 has been found to be highly expressed in multiple tumor cell lines although its biological functions and mechanisms are not well described in cancer. Our preliminary data have confirmed that WRAP53 is highly expressed in the clinical specimens and cell lines of non-small cell lung carcinoma (NSCLC), in which it promotes the proliferation of the cancer cells. Furthermore, we have found that WRAP53 and USP11 are co-localized in nuclei by fluorescence microscopy, and WRAP53 down-regulates IκBα. We propose such science hypothesis: the hypothesis whether WRAP53 can activate NF-κB signal transduction pathway through maintaining the nucleus retention of USP11 and preventing the USP11-mediated dequitination of IκBα. We hope that this study will reveal how WRAP53 promoting the proliferation of lung cancer cells and predict new potential targets for the prevention and treatment of NSCLC. ..

WRAP53属于WD重复蛋白家族成员，在进化中高度保守，是细胞核内卡哈尔体形成必不可少的成分。近年来虽然发现WRAP53在多种肿瘤细胞株中高表达，但是其在肿瘤中的生物学功能和作用机制仍不清楚。在前期探索性研究中，我们发现WRAP53在非小细胞肺癌（NSCLC）的临床样本和细胞株中高表达，并促进NSCLC细胞的增殖。为了探寻WRAP53促进NSCLC细胞增殖的分子机制，我们通过荧光共聚焦显微镜观察发现WRAP53和去泛素化酶USP11共定位于细胞核中，其下调IκBα的功能，促使我们推测WRAP53很可能在细胞核内与USP11相互作用，滞留其于核中，抑制其对底物IκBα的去泛素化，导致NF-κB信号转导通路在NSCLC中高度活化，促进NSCLC细胞的增殖。本项目对上述科学假说的验证将有助于揭示WRAP53促进NSCLC细胞增殖的分子机制，为防治NSCLC提供新的靶标和切入点。

WRAP53，又称为WDR79，隶属于WD重复蛋白家族，在进化中高度保守，是细胞核内卡哈尔体形成必不可少的成分。我们研究发现WRAP53在非小细胞肺癌临床样本和细胞中高表达。敲除WRAP53能够导致非小细胞肺癌细胞G0/G1期相关周期蛋白Cyclin E、CyclinD1和CDK复合物CDK2 、CDK4、 CDK6等蛋白水平下调，细胞周期被阻滞在G0/G1期。同时，WRAP53缺失后Bcl-2蛋白水平下调，Bax蛋白表达水平上升，证实WRAP53缺失导致的细胞凋亡是通过线粒体信号通路来实现的。为了明确WRAP53的作用机制，我们通过预测和co-IP等实验发现WRAP53与USP7存在相互作用。当WRAP53缺失时，Mdm2 和p53蛋白的泛素化水平升高，过表达WRAP53能够削弱Mdm2 和p53蛋白的泛素化。WRAP53介导Mdm2和p53的稳定依赖于去泛素化酶USP7，因为敲除USP7的表达能够导致MDM2与P53蛋白泛素化水平升高。我们的结果揭示了WRAP53在非小细胞肺癌中的功能以及相关作用分子机制，为防治非小细胞肺癌提供了新的靶标和切入点。在本项目的资助下，我们已经发表论文16篇，培养博士研究生1名，硕士研究生4名。