基于网络重构和多尺度模块分解的人类疾病基因预测方法研究

Disease-gene prediction is of importance for the study of human complex diseases. In recent years, the introduction of the network theory provides new ideas for the research of disease-gene prediction. However, the problems, such as the data noise of current protein-protein interaction (PPI), the complexity of PPI network structures and the limitations of existing prediction tools, have hindered the development of disease-gene prediction. This project, based on the matrix perturbation theory, explores optimal perturbation scheme to reconstruct the PPI network topology, and construct optimal fusion of multi-source data by the pattern recognition theory, which will provide solid theoretical basis for improving data environment of disease-gene prediction. Based on the dynamic model, we design the methods of multi-scale module identification, and from the global, local and dynamic perspectives, reveal evolution characteristics of functional modules by combining with gene expression data. On the basis of the improved data environment and the multi-scale module decomposition, a kind of effective disease-gene-prediction model is proposed, which can fuse multiple networks and multi-scale modules by using the probability theory, and then simple and effective parameter-optimization method is to be constructed by the pattern recognition theory, in order to automatically obtain the optimal performance of the model. It could be expected that this project will promote the development of the disease-gene prediction, and provide valuable references for the fusion of multi-source biological data and parameter optimization in the disease-gene prediction.

疾病基因预测是人类复杂疾病研究的重要基础。近年来，网络理论的引入为疾病基因预测的研究提供了新的思路。然而，当前蛋白质相互作用(PPI)的数据噪声、PPI网络结构的复杂性以及现有预测工具的局限性等方面的问题阻碍了疾病基因预测的发展。本项目主要研究：(1)基于矩阵微扰理论，探索最佳的扰动方案，重构PPI网络的拓扑结构，并利用模式识别理论构建多源数据的最优融合方式，为改善疾病基因预测的数据环境提供坚实的理论基础；(2)利用动力学模型，设计多尺度模块识别方法，结合基因表达数据，从全局、局部和动态的角度，揭示功能模块的演变特征；(3)基于改善的数据环境和多尺度模块，利用概率理论构建融合多网络、多尺度模块的疾病基因预测模型，并借助模式识别理论，设计简洁、有效的参数优化方法，使模型性能自动优化。可以预期，本项目的研究将推动疾病基因预测的发展，为多源生物数据融合及参数优化问题提供有价值的参考。

由于生物实验成本高、耗时长，疾病基因预测对疾病的研究具有重要意义。随着各种生物实体关联数据的快速累积以及网络生物学和网络医学的发展，基于网络的算法在疾病基因预测以及相关领域成为流行的方法，但仍然存在很多问题有待深入地研究。在本基金的资助下，课题组在基于拓扑结构与多源信息融合的网络重构、网络多尺度模块分解与功能模块分析、基于网络多尺度模块分解和多源数据融合的疾病基因预测模型等方面进行了深入研究，并取得了较好的研究成果。取得的主要研究成果如下：（1）提出了系列网络重构/网络强化方法，包括基于迭代边缘重加权的网络增强方法、基于多源异构数据融合和快速网络嵌入的网络重构方法等；（2）通过理论分析与数值计算研究了多种网络社团/模块探测方法的局限性，提出了系列多尺度模块挖掘算法，包括自适应的多尺度模块度方法、基于自环重标度的多尺度方法、基于surprise的多尺度方法、基于significance的多尺度方法等；（3）提出系列基于网络的疾病基因预测方法，包括基于路径结构和社团结构的疾病基因预测方法、基于多尺度模块结构的疾病基因预测方法、基于快速网络嵌入的疾病基因预测方法、基于多重网络脉冲动力学的疾病基因预测方法等；（4）此外，开发了疾病基因预测与分析的web平台以方便相关研究者使用，并开展了疾病标志物等相关问题的研究。本课题的研究成果为改善基于网络的生物实体关联预测与分析的网络数据环境提供了有效方法，也提供了一定的实验基础和理论依据；深化了对网络模块挖掘方法的理解，并为网络多尺度模块挖掘提供了有效的候选方法；提出的疾病基因预测方法能够更有效的融合多源生物数据从而更有效的预测疾病基因；开发的网络平台能够有助于相关研究者无需编程要求即可对疾病相关基因进行优选与分析。该研究成果有助于进一步推动我国疾病基因相关的生物信息学研究的发展，对生物医药等行业的发展都将起到极大的促进作用。