大脑皮层中兴奋和抑制的动态平衡机制研究

The cerebral cortex, which consists of different types of neurons, is a complex but well-organized super neural network, forming the structural basis for brain cognitive functions. Previous studies showed that the dynamic maintenance of excitation-inhibition (E-I) balance is critical for the generation of normal brain activities and the execution of brain functions, the underlying mechanism, however, remains unclear. Our previous findings revealed the mechanism for action potential initiation (i.e. excitability) and backpropagation in cortical pyramidal neurons, the mode of asynchronous GABA release from inhibitory cortical interneurons, and the membrane potential-dependent modulation of recurrent inhibition in microcircuits. In this project, we seek to further investigate the mechanisms for the dynamic E-I balance in the cortex. Specific aims include: 1) at cellular level, investigating the mechanisms for action potential initiation in both glutamatergic and GABAergic neurons; 2) at synapse level, determining the contribution of both synchronous and asynchronous transmitter release to the E-I balance in cortical network; 3) at microcircuit level, determining the synaptic connection and operation strategy of microcircuits that mediate recurrent inhibition; 4) at network level, investigating the role of neuromodulators in regulating the E-I balance and brain states. This study will provide profound insights into the neural substrates of cortical functions and pathogenesis of related brain disorders, and offer clues for intervening abnormal cortical activities.

大脑皮层是由各种神经元组成的复杂但有序的超级神经网络，是脑高级认知功能的结构基础。皮层网络中兴奋性和抑制性信号的动态平衡是正常脑电活动发生和脑功能发挥的前提，但是网络动态平衡的机制尚不清楚。我们之前的研究揭示了皮层锥体细胞的兴奋性决定机制，抑制性递质GABA的非同步化释放模式，以及交互抑制微环路受膜电位调节现象。本项目基于这些前期工作，拟多角度研究皮层网络中兴奋和抑制的动态平衡机制，包括：1）在细胞水平，探讨谷氨酸能神经元和GABA能神经元的兴奋性决定机制；2）在突触水平，研究同步化和非同步化递质释放在网络平衡中的作用；3）在微环路水平，探讨交互抑制微环路的突触连接特点及其工作模式；4）在网络水平，研究神经调质对网络平衡和脑活动状态（Brain state）的调节及其机制。这项研究将使我们对大脑皮层的功能基础及相关脑疾病的发病机理有更深入的认识，为干预皮层异常网络活动提供线索和理论依据。

大脑皮层是由各种神经元组成的复杂但有序的超级神经网络，是脑高级认知功能的结构基础。皮层网络中兴奋性和抑制性信号的动态平衡是正常脑电活动发生和脑功能发挥的前提，平衡的破坏可导致各种脑疾病。但是，兴奋和抑制平衡的机制尚不清楚。本项目从多角度研究皮层网络中兴奋和抑制维持平衡的机制：在细胞水平，探讨谷氨酸能神经元和GABA能神经元的兴奋性决定机制；在突触水平，研究同步化和非同步化递质释放在网络平衡中的作用；在微环路水平，探讨交互抑制微环路的突触连接特点及其工作模式；在网络水平，研究神经调质对网络平衡和脑活动状态的调节及其机制。项目成果如下：1）首次证明了皮层锥体神经元存在自突触并调控动作电位发放模式；2）发现锥体神经元的兴奋性受发热性高温的调节及其离子通道机制；3）发现疾病状态下锥体神经元的离子通道表达异常；4）揭示了人脑皮层抑制性中间神经元的种类及其分布模式；5）阐明了大脑皮层内TH神经元的电生理特性及其突触联系；6）在人脑皮层中发现特殊的抑制性中间神经元，即持续发放神经元；7）发现大脑皮层抑制性中间神经元上动作电位发放的极限频率；8）发现电压门控钾离子通道KV3.1对动作电位波形和发放模式的调节作用；9）发现GABAA受体表达在抑制性神经元的轴突起始段并抑制动作电位发放；10）构建了神经递质非同步化释放的神经元计算模型；11）首次揭示非同步化谷氨酸释放对皮层抑制性微环路功能的调控和机制；12）神经调质5-HT受体对锥体神经元轴突钠通道和动作电位传播的调控。这些发现使我们对大脑皮层的功能基础及相关脑疾病的发病机理有了更深入的认识，为干预皮层异常电活动提供线索和理论依据。研究成果发表在神经科学领域重要的学术期刊上，包括Neuron, Nature Communications, Cell Reports和Cerebral Cortex等。