真核生物染色体上基因簇的识别与分析

在人类中已发现的数十类基因簇,与肿瘤、抑郁症等疾病密切相关，广泛的参与机体免疫、细胞分化以及个体发育等重要生命过程。. 然而到目前为止，基因簇的诊断主要来自实验生物学的偶然发现，且停留在单个基因簇水平。.高通量的实验数据为我们提供了大规模识别基因簇的切入点。本研究试图采用符合数据特征的数学模型+生物学整合注释的方法，识别具有各种生物学意义的基因簇，从而建立一个更合理规范的具有普适性的预测体系。并用实验初探与肝癌相关的miRNA成簇靶基因上的SNPs。.最后比较线虫、果蝇、大鼠、小鼠和人的基因簇，从基因复制、转座与逆转座、基因水平转移等方面解释基因簇的起源与进化，阐述生命实现自发、高度有序、精确协调的根本机制。

由于近几年Hi-C和ChIA-PET等生物学实验能更好的捕获三维空间的基因调控，我们对基于一维空间预测的基因簇，结合ChIP-Seq等高通量测序数据，从实验方面筛选和分析与基因簇有关或者邻近的重要基因。结果证实（1）中国人群中rs35622507多态、BRM-1321多态都与肝细胞肝癌易感性；在吸烟亚群中BRM-741位点与HCC易感性有明显关联，在非吸烟亚群中BRM-741位点与HCC易感性没有明显关联（2）肝癌细胞系中rs35622507多态与KCNQ1OT1以及CDKN1C的表达量之间存在显著的基因型-表型关联；肝癌组织和癌旁组织中BRM的mRNA和蛋白表达量与BRM-1321多态及其单倍型之间存在显著的基因型-表型关联；（3）rs35622507多态可能通过影响KCNQ1OT1的空间构象，从而实现对KCNQ1OT1以及CDKN1C表达的调控，进而参与HCC发生；BRM-1321多态可能通过影响特定转录因子与其靶基因BRM启动子的结合，从而实现对BRM表达的调控，进而参与HCC发生；（4）考虑到BRM不仅可以影响肿瘤细胞分化程度、肿瘤浸润和淋巴转移等病理过程，而且可以影响肿瘤与机体之间的相互作用，提示BRM有望成为研究HCC发生机制、早期诊断以及生物治疗的新靶点。此外我们从进化的角度比较分析植物（拟南芥、玉米、水稻）和动物（果蝇、小鼠、大鼠、人）所有转座子的分布和突变，发现植物的转座子的突变比动物高，且植物中的第二类转座子比第一类转座子突变率显著高；而在动物中相反，且这种突变率与GC含量显著相关；推测在植物中，第二类转座子通过较高的G:C->A:T突变而逃避宿主的防御机制，从而产生各种亚类的多样化。而动物中反转录转座子的存在有利于基因组的进化。. 主持人在国际期刊上以共同第一或者第一作者发表3篇文章，其中两篇为SCI；受邀国内学术会议报告一次；联合培养硕士研究生2名。在此期间，得益于项目的开展，主持人在探索分子机制方面积累了一定的经验。还发表了8篇文章，其中5篇SCI（包括一篇PNAS），核心3篇。以并列第一作者发表在CELL REPORTS上的成果先后被CELL期刊邀请录制录像、被西南医学中心生物钟ClocksClub列为选读文章，并被国内多家媒体报道。