尺度可塑的多级纳米药物递送系统抗肿瘤转移及机制研究

Tumor metastasis is the primary cause of cancer-related death, while the draining lymph nodes are usually viewed as the first site of metastasis in many cancer types. Increasing the drug delivery efficacy to lymph nodes, and studying the effect of the properties of nanocarriers on lymph node targeted drug delivery are vitally important for inhibiting and treating tumor metastasis. Based on our previous findings that the tumor microenvironment responsive multistage delivery system is capable of effectively overcoming the in vivo delivery barriers to improve the therapeutic efficacy of primary tumors, we plan to develop the size-programmable multistage delivery system to promote lymph node targeted drug delivery to contribute to the inhibition of tumor metastasis. In addition to the tumor-acidity-triggered size transition, the sizes of the first and the second stage nanoparticles can also be modulated by changing polymer structures and formulation methods. On this basis, we will focus on the investigations of the effect of sizes of the systems on their accumulation and penetration in lymph node and distant metastatic sites, in the hope of facilitating drug delivery to lymph nodes, achieving better inhibition and therapy efficacy of tumor metastasis, and providing directions on optimizing the design of new generation nanomaterials against metastasis.

肿瘤转移是癌症相关死亡的首要因素，而引流淋巴结是多种恶性肿瘤发生转移的首站。提高针对淋巴结的药物递送效率，研究纳米载体性能对淋巴结药物递送的影响，对抑制和治疗转移性肿瘤具有重要意义。本项目基于前期研究发现的肿瘤微环境响应性多级纳米递送系统可有效克服体内递送屏障，提高原发性肿瘤治疗效果的特点，拟提出构建尺度可塑的多级纳米药物递送系统增强淋巴结药物输送，抑制和治疗转移性肿瘤。多级递送系统除发生肿瘤酸度响应的尺寸变化外，其第一级和第二级纳米颗粒的尺寸等性能还可以通过改变聚合物结构、配比及纳米制备技术而改变，实现多维度的尺度可塑。在此基础上，重点研究尺度等纳米性能改变对纳米药物在淋巴结和转移灶的富集、渗透的影响，提高对淋巴结的药物递送，实现对转移性肿瘤的有效抑制和治疗，为抗肿瘤转移纳米载体的设计和优化提供指导。

肿瘤转移是恶性肿瘤导致病患死亡的首要原因，有效抑制肿瘤转移是提高抗肿瘤疗效、延长病患生存期的重要策略。淋巴道转移是包括乳腺癌在内的多种肿瘤发生转移的主要途径，而引流淋巴结则是此类肿瘤转移的首站，提高针对淋巴结的药物递送有望抑制肿瘤转移的发生。纳米药物递送系统为克服药物递送障碍，提高药物递送效率提供了有力手段。然而，如何通过系统给药的手段同时提高肿瘤部位和淋巴结的药物递送效率，从而有效抑制肿瘤转移是目前面临的重大挑战。本项目提出利用尺度可塑的多级纳米药物递送系统用于开展抗肿瘤转移及机制研究。项目制备了一系列尺寸可调的肿瘤酸性微环境响应性纳米载体。在系统研究其理化性能调控的基础上，深入研究了该类载体系统在原发肿瘤的肿瘤组织、淋巴结等关键部位的富集、渗透情况，并研究了其抑制肿瘤转移的疗效，取得了良好的研究成果，揭示智能型多级纳米药物递送系统性能在肿瘤组织及淋巴结富集、渗透的规律，并有效抑制了乳腺癌转移。项目执行期内，以通讯作者（含共同通讯）身份在ACS Nano, Nano Letters, Small等国际知名期刊发表相关论文8篇，其中受邀在知名综述期刊Accounts of Chemical Research, Wiley Interdisciplinary Reviews: Nanomedicine and Nanobiotechnology发表综述2篇，详细总结了肿瘤酸性微环境敏感纳米载体的设计策略及克服体内药物递送屏障的进展。申请国家发明专利3项，其中1项获得授权。项目负责人于2019年获得国家自然科学基金优秀青年基金资助及教育部青年长江学者称号。与本项目密切项目的研究工作获得2019年中国生物材料学会科学技术奖二等奖1项（本人排名第二）及2021年广东省科学技术奖自然科学奖一等奖并通过公示（本人排名第二）。