建立结核自然感染(经空气传播)猕猴模型

Human TB is transmitted through Mtb aerosols from infected people. The majority (90%) of infected people develop latent TB infection. Because of the similarities in Mtb infection between macaques and humans, macaque models have been extensively used for TB research. However, the majority of artificially infected macaques develop acute/active TB disease, and die within a short time period. Thererfore, the current models are not suitable for the evaluation of new TB vaccine and drugs. The purpose of this project is to establish a latent TB infection macaque model through aerosol transmission. To establish such model requires the modification of the air flow system in our current macaque cages (see Diagrams 4 and 5), which allows heathy macaques to contact Mtb-contaminated air from the cages with artifically infected animals that cough, becoming latently infected. To establish such as model would be useful for understanding differences in host immune activation and responses to Mtb between latent and acute infections. This model is not only useful for understanding the immunopathogenesis of TB latent infection, but also provide a clinically valuable macaque model for the development and evaluation of new vaccines and drugs against TB.

人类结核是通过患者咳嗽产生带有结核杆菌（Mtb）的气溶胶传播的，绝大多数（90%）感染者不发病，成为潜伏感染。由于猕猴Mtb感染和人类相似，猕猴模型已被广泛应用于TB研究。但是，目前常用经纤支镜接种Mtb到肺部的方法使大多数被感染的猕猴发展为急性结核病，在短期内死亡。 因此，该模型不适用于TB疫苗和药物的评估。本研究旨在建立与人类结核传播（经空气）和感染（潜伏）更相似的猕猴模型。我们推测，经气溶胶传播感染Mtb的猕猴会发展为潜伏感染。因此，通过改建现有负压猴笼的进出风系统，让空气在置有感染猴和健康猴的组合猴笼内反复循环（见示意图4，图5），使健康猴接触经纤支镜感染结核并有咳嗽的猕猴所在笼的空气，使其感染Mtb并发展为潜伏感染。该模型的建立有助于了解潜伏感染和急性感染在TB免疫激活和调控方面的异同，揭示建立潜伏感染的免疫病理机制，为研发和评估抗结核疫苗和药物提供更有临床意义的猕猴模型。

药物及疫苗的评估有赖于合适的动物模型，建立一种与人类疾病进程更为相似的动物模型是研究人类疾病致病机制及治疗方法的重要基础。由于猕猴Mtb感染和人类相似，猕猴模型已被广泛应用于TB研究。但是，目前常用经纤支镜接种Mtb到肺部的方法使大多数被感染的猕猴发展为急性结核病，在短期内死亡，与人类结核的自然传播和发病机制有较大差异。因此，建立一种与人类感染更加类似的结核自然感染猕猴模型至关重要。通过本项目的实施，我们通过改造猴笼气流方式，使空气可在不同猴笼间循环。将两只恒河猴人工感染34CFU结核分枝杆菌Erdman株，与4只健康恒河猴共同饲养于组合猴笼中，定期通过结核菌素皮肤试验和ELISPOT试验以及胸部X光片，胸部CT扫描以及血沉和C反应蛋白等指标检测其结核感染状态。结果表明4只恒河猴分别在第22，24，27和42周确认被结核感染。影像学结果显示，自然感染恒河猴肺部结核初始病灶部位位于肺部上叶，这和人工感染恒河猴初始结核病灶部位有区别。我们随后又利用8只恒河猴进行第二次类似的自然感染实验。在有限的观察期内，也有一只恒河猴被证实在实验第16周成功自然感染结核。实验结果说明中国恒河猴适合用于建立结核自然感染模型，该模型的建立有助于了解自然感染和人工感染在TB免疫激活和调控方面的异同，为研发和评估抗结核疫苗和药物提供更有临床意义的猕猴模型。