新细胞器迁移体对肿瘤发生、发展的作用研究

Migrasome is generated during cell migration, when they leave long tubular strands, called retraction fibers, behind them. Migrasome first grows on the tips and intersections of retraction fibers and are finally released into the extracellular space or directly taken up by surrounding cells for intracellular contents release and signaling transduction. We find migrasome exist in kinds of cell lines and tissues. Moreover, we also find migrasome exist in cancer cell lines. The quantitative mass spectrum method comparing the composition of proteins in migrasome and in cell body indicated that many key molecules in EMT transition, metastatic signaling pathway and chemokines are enriched in migrasome. Considering pre-metastatic niche maintenance, angiogenesis rely on cell-cell communication, we will verify whether migrasome participate in tumor growth and development using cell biology, biochemistry, quantitative mass spectrum methods.

迁移体（migrasome）是细胞迁移过程中，在细胞尾端收缩丝上产生的新细胞器。当细胞迁移离开后, migrasome留在原地，直至破裂或被后来的细胞吞噬，释放出供体细胞的内容物，因此迁移体可以用于释放胞质成分、传递信息。迁移体广泛存在于凡有细胞迁移行为的不同模式生物体内各区域。目前我们在肿瘤细胞系也发现有迁移体的存在。根据迁移体与细胞胞体蛋白含量的定量质谱分析，发现迁移体中富集多种参与肿瘤生长、维持、转移的信号通路关键因子（趋化因子、调控EMT的分子）。考虑到肿瘤血管生成、转移前微环境的塑造需要依赖细胞间的物质传递与信号沟通，因此本项目将利用肿瘤转移动物模型，结合生物化学、细胞生物学、定量质谱等研究方法，研究迁移体对肿瘤发生、发展的作用。

背景及目的.迁移体（migrasome）是近几年新发现的一类依赖细胞运动的胞外囊泡样结构。但目前迁移体在肿瘤发生发展中的作用尚不清楚。本课题拟探究肿瘤中迁移体的产生和作用途径，探讨迁移体对肿瘤免疫微环境的调控以及对肿瘤发生、发展的作用，为开发肿瘤新的治疗策略提供理论依据。.研究方法.本研究通过收集不同类型肿瘤组织筛选出产生迁移体较多的肿瘤，本课题以胰腺癌为研究对象，探究胰腺癌细胞产生的迁移体对免疫微环境的影响以及对肿瘤生长的影响；探讨迁移体中富集蛋白对胰腺癌患者预后的影响；通过探讨胰腺癌细胞、迁移体、免疫微环境的相互作用关系，深入研究胰腺癌发生发展的调控机制。.重要结果及数据.本研究筛选出胰腺癌为产生迁移体较多的肿瘤，体外提纯胰腺癌细胞迁移体，并进行鉴定发现胰腺癌细胞迁移体中富集调控肿瘤免疫的蛋白；胰腺癌迁移体可诱导抑制型免疫微环境对胰腺癌生长起到促进作用。胰腺癌迁移体中富集CXCL5，癌组织中CXCL5高表达且与较差的预后成相关性；本研究对人胰腺癌组织的41986个细胞及对照胰腺组织的15544个细胞进行单细胞转录组分析，绘制了大样本人胰腺导管腺癌细胞图谱。另外本研究探讨了手术切除组织后的缺血时间对于正常胰腺组织和胰腺癌组织样本质量的影响，并优化了胰腺组织标本采集流程，在规定时间内依据研究需要分类储存入库或开展后续研究，为迁移体在肿瘤中的作用研究提供了参考。本研究首次阐述了胰腺癌前体细胞的转录组与表观遗传组信息，并阐明了Kras突变基因通过协同调控胰腺炎诱导的转录网络，来促进胰腺癌的产生与发展。.重要性：.本研究证实了迁移体在胰腺癌与免疫微环境相互作用的媒介作用，并提出通过干预迁移体产生和功能开发胰腺癌综合治疗新手段的可能性。本研究绘制大样本胰腺癌细胞图谱对研究肿瘤发生发展规律具有重要意义。本研究为胰腺癌早期的诊断与治疗，提供了潜在的靶点和思路。.