Twist1蛋白SUMO修饰调控非小细胞肺癌耐药和转移的作用及机制

The high correlation between tumor metastasis and acquired drug-resistance is the main cause of treatment failure in patients with lung cancer. Transcription factor Twist1 plays a crucial role in promoting tumor metastasis and chemoresistance. In the previous work, we identified the SUMOylation of Twist1 and its site, and found that cisplatin could specifically induce the SUMOylation of Twist1, moreover, the SUMOylation of Twist1 significantly enhanced the drug resistance of tumor cells. COSMIC database screening revealled that native mutants of Twist1 with high SUMOylation capacity present in clinical lung cancer patients. On the basis of previous works, this project will further explore the biological function of Twist1 SUMOylation in drug resistance and tumor metastasis of non-small cell lung cancer, elucidate its molecular mechanism, and screen a large number of clinical samples to assess the potential value in clinical lung cancer therapy. The aim of this study is to provide new therapeutic targets for clinical reversal and prevention of drug resistance.

肿瘤转移与获得性耐药的高度关联是导致肺癌患者治疗失败的最主要原因。转录因子Twist1在促进肿瘤转移，增强化疗抵抗性方面发挥了重要功能。在前期工作中我们鉴定了Twist1蛋白的SUMO修饰及其位点，并发现化疗药物顺铂对其具有特异性诱导作用，且Twist1的SUMO修饰能够显著增强肿瘤细胞耐药性。通过COSMIC数据库筛查发现临床肺癌患者中存在具有高SUMO修饰能力的Twist1天然突变体。在前期工作的基础上，本项目将深入研究Twist1蛋白SUMO修饰在非小细胞肺癌耐药性和肿瘤转移方面的生物学功能，阐明其分子机制，并结合临床样本评估SUMO-Twist1潜在的临床应用价值，初步探寻以此为靶点的干预策略，旨为临床逆转和预防耐药提供新的治疗靶点。

肿瘤转移与获得性耐药的高度关联是导致肺癌患者治疗失败的最主要原因。转录因子Twist1在促进肿瘤转移，增强化疗抵抗性方面发挥了重要功能。在本项目研究工作中，我们证明了：① Twist1蛋白能够发生SUMO修饰，并鉴定K38、K73为其SUMO修饰位点；② Twist1蛋白SUMO修饰具有可调控性，化疗药物顺铂对其具有特异性诱导作用，且在顺铂耐药细胞株A549-CisR中Twist1蛋白的SUMO修饰水平显著升高。③ 功能学实验表明Twist1蛋白的SUMO修饰能够显著增强肺癌细胞的锚定非依赖性生长能力、迁移侵袭能力、以及对顺铂的耐药性。④ ChIP-seq和RNA-seq联合分析表明Twist1蛋白SUMO修饰能够增强其基因表达调控功能，进一步深入研究发现K38，K73 两个位点SUMO修饰的功能不相同，其中K38位点的SUMO修饰能够稳定Twist1蛋白在细胞核内的分布,而K73位点的SUMO修饰提高了组蛋白修饰水平（H3K4me3），介导Twist1发挥表观遗传调控功能。⑤ 临床样本检测和数据分析表明肺癌患者肿瘤组织中Twist1蛋白SUMO修饰水平显著升高；通过COSMIC数据库筛查发现临床肺癌患者中存在具有高SUMO修饰能力的Twist1天然突变体；CPTAC数据库分析表明在临床肺癌患者中SUMO蛋白表达上调，且Kaplan–Meiers生存分析证实Twist1和SUMO高表达患者生存率下降。本项目研究成果有望为临床肺癌诊疗提供新的靶点，具有重要的理论指导意义和潜在的临床应用价值。