基于Ce-MOF多功能纳米粒的脑靶向递药系统：设计、构建及其机制研究

The application of oxygen free radical scavengers plays an important role for preventing and reducing the severity of alzheimer’s disease(AD). Identifying and discovering a free radical scavenger which has ability to deliver drug for treating AD , has an important significance and broad application prospect. In our project, based on the antioxidant activity of mixed valence Ce3+/Ce4+ system, we design and prepare a multifunctional drug delivery system for AD treatment using Ce-MOF and lactoferrin, which not only permeate over the blood brain barrier and target to AD site, but also have radical scavenging activity and neuroprotective effects for a long duration. Firstly, we have developed a facile and rapid in situ partial oxidation synthetic strategy to fabricate a mixed valence state Ce-MOF. Which possesses high drug loading and recycle antioxidant activity. Lactoferrin has been used to modify the Ce-MOF for transporting biomolecules across the blood-brain barrier. To evaluate the neuropetective effect of Ce-MOF nanoparticles, we have examined the ability of nanoparticles to protect against Aβ1-42-induced neurotoxicity in PC12 cells and performed initial experiments to explore the mechanism of its activity. Then we assessed its ability to inhibit Aβ1-42-induced nerve injury in SD rat. Therefore, this project is novel, and will be a beneficial trail for developing multifunction brain targeting delivery system.

自由基清除剂是老年痴呆中神经保护治疗的重要手段，寻找和发现一种同时满足清除自由基和脑靶向功能的多功能纳米递药系统具有重要意义和应用前景。Ce3+/Ce4+具有持续清除自由基的活性，金属有机框架化合物（MOF）具有介孔结构和大的比表面积从而具有高效药物载体功能。基于此，本课题拟通过LSS界面合成法合成Ce-均苯三酸MOF化合物，通过界面设计调控化合物形貌和尺寸，得到具有纳米尺度、高孔隙率与高比表面积的纳米载体，以胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐为模型药物，通过介孔吸附作用实现对药物的高效负载，进一步制备固体脂质纳米粒并加载脑靶向功能乳铁蛋白作为靶向基团，从而获得同时具有靶向递药功能和抗氧化活性的多功能载药系统。通过Aβ1-42诱导PC12细胞损伤模型评价其细胞生物学效应；通过大鼠海马内注射Aβ1-42建立神经损伤模型考察多功能载药系统的神经保护作用。本项目的开展将对老年痴呆的神经保护治疗具有重要意义。

老年痴呆是严重危害老年人口生活质量的常见疾病，而AD是中老年人中最常见的痴呆类型。Aβ在脑内的异常沉积能够诱导氧化应激和某些促凋亡信号的级联反应，从而导致认知功能障碍的不断恶化。因此，自由基清除剂成为AD中神经保护治疗的重要手段，寻找和发现一种具有清除自由基活性和AD靶向功能的多功能纳米递药系统在医疗卫生领域具有极其重要的意义和应用前景。研究表明，在Ce3+和Ce4+共存的条件下，表现出长效强力的自发循环抗氧化活性，且很小剂量的Ce3+/Ce4+系统可以在长时间内持续发挥较强的抗氧化活性。基于此，项目组选用混合价态Ce3+/Ce4+系统进行功能化设计，来构建具有抗氧化生物活性及高效药物负载能力的多功能纳米递药系统用于抗AD治疗。通过Aβ1-42诱导PC12细胞损伤模型评价其细胞生物学效应；通过大鼠海马内注射Aβ1-42建立神经损伤模型考察多功能载药系统的神经保护作用。通过对纳米递药系统制备工艺的优化，成功构建了具有高效药物负载能力的多功能纳米递药系统（CeO2-HMSN-Betaine），并验证了其长效可循环抗氧化活性。该递药系统在脑靶向功能蛋白Lf修饰后在脑部特异性富集，有效提高了其在靶部位的生物利用度。此外，体外药效学实验表明CeO2-HMSN-Betaine多功能纳米粒能够有效抑制Aβ1-42诱导PC12细胞损伤，增强PC12细胞抗氧化酶活性以及降低细胞内凋亡相关蛋白的表达。体内模型发现CeO2-HMSN-Betaine多功能纳米粒能够减少Aβ1-42引起的大鼠海马内神经元损伤，对大鼠脑内抗氧化系统和凋亡相关蛋白发挥一定作用。体内外研究表明，CeO2-HMSN-Betaine多功能纳米粒具有一定神经保护活性，有望成为一种潜在的抗AD药物应用于临床。