HMGB1对放化疗后肝癌细胞生物学行为的影响及相关机制研究

高迁移率族蛋白B1（HMGB1）是一种非组蛋白核蛋白，不仅与炎症反应密切相关，还在多种肿瘤中表达丰富并参与了肿瘤的发生、发展、增殖和转移。但HMGB1影响肿瘤细胞各种生物学特征的具体机制还不完全清楚。目前有关肝癌放化疗后死亡细胞释放HMGB1对肝癌的发展有何作用未见相关文献报道。我们初步的试验结果发现重组HMGB1刺激肝癌细胞能够呈剂量依赖性显著上调趋化因子MIP-3α表达，还能够显著促进肝癌细胞的生长。本课题旨在探讨HMGB1在肝癌放化疗后对肝癌细胞生物学行为的影响及相关机制，丰富HMGB1与肿瘤的相关研究，为临床更好地治疗肝癌尤其是肝癌放化疗后的治疗提供了潜在的新的靶点和思路。

本研究探讨了HMGB1在肝癌放化疗中的作用及相关机制。我们首先检测了射线照射和TRAIL刺激对人肝癌细胞表达HMGB1表达水平的影响，发现射线照射和TRAIL刺激能够显著增加肝癌细胞HMGB1 的分泌。人重组HMGB1刺激肝癌细胞能够促进MIP-3α、IL-8的表达，抑制VEGF、TGFβ、MMP9的表达。同时我们还发现照射后的上清预处理和重组HMGB1刺激肝癌细胞能够通过NF-κB信号通路诱导抗凋亡蛋白Bcl-xL的表达，介导TRAIL刺激和射线照射诱导的肝癌细胞凋亡抵抗，促进其存活。另外，重组HMGB1可以通过MEK1/2和ERK1/2信号通路促进肝癌细胞细胞周期蛋白CyclinD的表达和细胞周期负向调节蛋白p27的降解，促使细胞周期由G1期向S期转化，促进肝癌细胞增殖。利用小鼠肝癌荷瘤模型进行体内实验结果发现射线局部照射小鼠肿瘤能够促进肿瘤细胞中胞浆与胞核HMGB1蛋白表达水平显著增加，同时p-IκBα、 p-ERK1/2、Bcl-xL蛋白表达增加，p27蛋白表达降低。细胞照射后能显著促进荷瘤小鼠肿瘤细胞的生长，HMGB1干扰后能显著抑制该现象。我们收集肝癌局部化疗后肝癌患者的肿瘤标本进行检测，再次验证化疗后HMGB1、p-IκBα、 p-ERK1/2蛋白表达的显著增加。上述体内实验结果与体外实验结果相一致。因此，本研究表明放化疗后肝癌细胞通过释放HMGB1促进肝癌细胞凋亡抵抗和细胞增殖，从而促进了肝癌的生长存活。我们的研究丰富了HMGB1在肿瘤研究中的作用，为临床上更好地治疗肝癌尤其是肝癌放化疗后的治疗提供了潜在的新的靶点和思路。本项目已发表标注该项目基金资助批准号的SCI论文1 篇，为Cancer Cell（2014; 25,49-63, 共同第一作者），影响因子23.893。