PNPLA7调节脂滴形成以及脂肪代谢的分子机制

The lipids play indispensable and essential roles in structure and metabolism of human beings. Lipid metabolism is tightly regulated in a steady state under physiological conditions. Adipose tissue plays an important role in regulating body lipid homeostasis. Lipid droplets are the main storage organelles for triglycerides in white adipose tissue. Recent studies have shown that lipid droplets not only regulate the lipid homeostasis but also play important functions in signal transduction. Obesity, in which the number and size of adipocytes are excessive, is essentially a disease of lipid droplets excess. Thus, studying the molecular mechanisms that control formation of lipid droplets, fusion, and lipid metabolism is important direction for understanding the pathphysiology of obesity. The surface of lipid droplets is a Phospholipid monolayer with a unique fatty acid composition and associated protiens. Increasing evidence shown that the phospholipid metabolism can influence the formation and function of lipid droplets. PNPLA7 is a lipid droplet surface protein expression in adipose tissue. In vitro results show that PNPLA7 protein has phospholipase hydrolysis activity, indicating that PNPLA7 plays an important role in lipid metabolism. In this project, we will using molecular and biochemistry techniques, combined with proteomics find PNPLA7 interacting protein to investigate the role of PNPLA7 in lipid droplets formation and lipid homeostasis thus provide new target for treatment of obesity and metabolic syndrome.

脂肪是人体必需的重要营养素之一，在生理条件下脂代谢受到严格的调控处于脂肪稳态之中。脂肪组织在调节全身的脂肪稳态中起着重要的作用。脂滴是白色脂肪细胞的主要组成部分具有调节脂肪动态平衡、储存能量以及信号传导的重要功能。肥胖可以导致甘油三酯在白色脂肪组织和肝脏中的积累，从而引起脂肪细胞的变大和脂滴数量的增加。因此研究脂滴的形成、融合以及脂类代谢是研究肥胖症产生的一个重要方向。磷脂是脂滴表面重要的组分,可以影响脂滴的形成和功能。PNPLA7 蛋白是一种脂滴表面蛋白，在白色和褐色脂肪组织中表达，体外实验结果表明PNPLA7 具有磷脂酶水解活性，显示PNPLA7 在脂类代谢中起着重要的作用。我们拟从脂代谢和脂滴形成两个方面研究PNPLA7 调节脂滴大小的分子机制，寻找PNPLA7 相互作用蛋白，确定PNPLA7 在脂肪代谢和脂滴形成过程中所起的作用，给肥胖及其代谢综合征的治疗提供新的靶点。

现有的研究表明PNPLA家族蛋白和脂肪代谢，肥胖,脂肪肝以及胰岛素敏感性密切相关。如PNPLA2 （ATGL）在脂水解途径发挥重要作用，PNPLA3的突变体与人类非酒精性脂肪肝病和肝炎密切相关，在小鼠肝脏中过量表达人类PNPLA3突变体可以导致甘油三酯在肝脏细胞的储存。PNPLA7是新发现的在白色脂肪组织和褐色脂肪组织高表达的一个蛋白，目前对其功能的研究有限。体外实验发现PNPLA7具有溶血磷脂酶水解活性，而溶血磷脂是脂滴表面磷脂层的重要组分之一，磷脂层组分的变化可以影响脂滴的形成和融合进入影响脂代谢。但是到目前为止人们还不清楚PNPLA7在脂肪细胞中以及生物体内能量代谢调节中的作用，尤其是在脂肪细胞中脂代谢的调控，脂滴的动态变化中的功能及其分子机制。本课题的亚细胞定位研究表明PNPLA7是内质网膜相关蛋白，并不定位于脂滴；功能研究则表明PNPLA7对白色脂肪组织中脂合成及脂水解均无明显作用。围绕aP2-PNPLA7转基因小鼠的研究结果显示：①在正常喂养条件下，aP2-PNPLA7转基因小鼠体重减低、基础代谢率升高、活动性增强，但是棕色脂肪组织脂质堆积并伴有UCP1表达下降；②在高脂饮食喂养条件下，aP2-PNPLA7转基因小鼠棕色脂肪组织脂滴进一步增大、β氧化功能受损、UCP1进一步下降；③在冷刺激条件下，aP2-PNPLA7转基因小鼠腹股沟皮下白色脂肪棕色化减弱，棕色脂肪组织出现脂质堆积，并伴有血甘油三酯、血糖的下降。以上结果均提示PNPLA7蛋白对UCP1的表达、棕色脂肪β氧化及适应性产热的功能具有抑制作用。