基于AGEs/RAGE系统探讨慢性间歇性低氧致胰岛素抵抗的作用

Obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome (OSAHS) can cause type 2 diabetes, but the definite mechanism is still unclear. Chronic intermittent hypoxia (IH) is one of the typical features of OSAHS, may also be a key factor for OSA to cause insulin resistance (IR). The advanced glycation end products(AGEs) and its receptor (RAGE) system may play an important role in IR, and IH can also activate AGEs/RAGE system. Therefore, this project will explore the mechanisms which chronic IH causes IR, based on its effect on AGEs/RAGE system. Firstly, In vitro using RNAi to suppress RAGE, we will detect the effect of IH on insulin signaling pathway of 3T3-L1 adipocytes and human adipocytes, meanwhile the effect of IH on the expression of NF-кB, JNK and HIF. Then, In vivo, we will detect the effect of IH on insulin sensitivity, the function and apoptosis of slet beta cell and insulin signaling pathways in RAG-/- knockout mice model. This project will provide new experimental data for the mechanisms for the effect of IH on the development of IR.

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）可能导致2型糖尿病发病，但具体机制尚不清。慢性间歇性低氧（IH）是OSAHS典型特征之一，也可能是OSAHS致胰岛素抵抗（IR）的关键因素。由于晚期糖化终末产物(AGEs)及其受体（RAGE）系统可能在IR中起着重要作用，而IH又能激活 AGEs/RAGE系统。因此，本项目拟基于AGEs/RAGE系统探讨慢性IH致IR作用及机制研究。首先，在体外实验中使用RNA干扰抑制RAGE，检测IH对3T3-L1脂肪细胞和人脂肪细胞胰岛素信号通路等影响，同时检测NF-кB、JNK和HIF等表达情况。接着，在动物实验中通过RAGE基因敲除后，检测IH对RAGE-/-基因敲除小鼠模型体内胰岛素敏感性、胰岛β细胞功能和细胞凋亡以及体内胰岛素信号通路等影响。从而为慢性IH致IR作用机制提供新的实验依据。

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）可能导致2型糖尿病发病，但具体机制尚不清。慢性间歇性低氧（IH）是OSAHS典型特征之一，也可能是OSAHS致胰岛素抵抗（IR）的关键因素。由于晚期糖化终末产物(AGEs)及其受体（RAGE）系统可能在IR中起着重要作用，而IH又能激活 AGEs/RAGE系统。因此，本项目在前期的研究基础上，基于AGEs/RAGE系统研究了IH致IR作用及机制。本研究结果显示，IH以时间依赖性的方式降低了3T3-L1脂肪细胞的葡萄糖消耗和RAGE表达；RAGE敲减可有效抑制IH诱导的IR，包括抑制胰岛素受体底物-1 (IRS-1)丝氨酸磷酸化，增加磷酸化Akt (Ser473)的表达，改善胰岛素刺激的葡萄糖摄取。而且，RAGE敲除明显抑制脂肪细胞的IH诱导的NF-κB活性，NF-κB抑制剂PDTC显著降低脂肪细胞IH诱导RAGE蛋白质和mRNA上调水平；RAGE基因敲除小鼠IH模型体内胰岛素敏感性明显高于IH对照组。本研究结果提示，AGEs/RAGE/NF-κB通路介导了IH诱导的胰岛素抵抗，从而为IH诱导胰岛素抵抗的发病机制提供了新的实验数据。