SENP1介导的 SUMO化修饰在动脉粥样硬化血管内皮NLRP3炎症小体激活中的调控作用与机制研究

Vascular inflammation is critical for pathogenesis of atherosclerosis. Recently, activation of NLRP3 inflammasome in endothelium, as key initial event of vascular inflammation, has been proved to have an important role in atherosclerosis. However, the relative mechanism of NLRP3 inflammasome activation in atherosclerosis is still poorly understood. SUMOylation is a newly discovered posttranslational modification, which modulates biological characters of target protein by covalently binding SUMO molecules. As the major enzyme to regulate SUMOylation and deSUMOylation of substrates, the SUMO protease-1 (SENP1) is critical for coordinating physiology in organisms. Our previous work demonstrated that SENP1 deficiency resulted in disorders in circulatory system, such as graft arteriosclerosis and dysfunction of definitive erythropoiesis. Notably, our preliminary study identified the SUMO modification of NLRP3 in vascular endothelial cells and demonstrated the regulatory effect of SENP1 in activation of endothelial NLRP3 inflammasome and atherosclerosis. Thus, we propose that SENP1 mediated NLRP3 SUMOylation in endothelium might be the key endogenous regulatory mechanism of NLRP3 inflammasome activation in atherosclerosis. The current research will investigate the role of endothelial SENP1 in atherosclerosis and further clarify the cellular and molecular mechanism of SENP1mediated SUMOylation in activation of endothelial NLRP3 inflammasome. Our work will define the role of SENP1 mediated SUMOylation in endothelial NLRP3 inflammasome activation and correlated pathogenic mechanism in atherosclerosis progression. Thereby, the coming results may provide novel therapeutic strategy for atherosclerosis and related cardiovascular diseases.

血管炎症在动脉粥样硬化发生中扮演着重要角色。作为血管炎症的启动者，最近发现的内皮炎症小体激活被证明在动脉粥样硬化中发挥重要作用，然而相关调控机制知之甚少。新近发现的蛋白翻译后SUMO化修饰通过SUMO系统主要蛋白酶SENP1调控蛋白修饰和去修饰，对维持正常的生理机能具有重要作用。我们之前的工作揭示SENP1在移植动脉硬化、造血功能障碍等循环系统疾病中有着重要地位。我们的预实验初步发现了内皮SENP1对动脉粥样硬化的发生发展和内皮NLRP3炎症小体激活的调控作用，并确立内皮NLRP3的SUMO化修饰。因此，本课题拟研究内皮SENP1在动脉粥样硬化中的病理作用和地位，并阐明SENP1介导的SUMO化调控NLRP3炎症小体激活的细胞和分子机制，以及在动脉粥样硬化中的致病机理。这将从新的角度了解动脉粥样硬化发病机理，并为相关心血管病的诊疗提供新策略。

心血管疾病已经成为危害人类健康的头号杀手，其中，动脉粥样硬化引起的心肌梗死以及缺血性脑卒中是导致死亡和残疾的首要原因。内皮激活是动脉粥样硬化发生发展过程中初始且关键的生物学事件，而内皮损伤所释放的促炎因子对内皮细胞的作用可能是促进内皮激活最早期的生物学步骤，从而对动脉粥样硬化的发生产生影响。这其中，内皮NLRP3炎症小体可能是调节此步骤的关键蛋白复合体，然而相关作用机制仍未阐明。我们的研究以蛋白翻译后SUMO化修饰为全新的切入点，利用SENP1ecKOApoE-/-小鼠，发现去SUMO化酶SENP1的缺失能显著抑制动脉粥样硬化的发生。随后体内体外的研究结果均证实，随着内皮SENP1的缺失，血浆以及细胞培养液中IL-1β以及IL-18的含量也发生了下降。进一步研究发现，SENP1的缺失降低了组成炎症小体的重要分子Pro-Caspase-1的表达，从而对炎症小体的活性以及相关的警戒素分子的释放产生重要的调控作用。机制研究表明，SENP1对Pro-Caspase-1的表达的调控是基于对Pro-Caspase-1的转录因子p63的去SUMO化修饰而实现的。SENP1介导的p63去SUMO化修饰增强了p63的蛋白稳定性以及转录活性，继而促进了Pro-Caspase-1 mRNA的水平。因此，我们的结果发现SENP1介导的去SUMO化修饰对内皮NLRP3炎症小体的激活发挥了重要的影响，进而调控了由内皮NLRP3炎症小体介导的IL-1β以及IL-18的释放，以及后续的内皮激活和动脉粥样硬化的发生。我们的发现从全新的角度探索了内皮激活发生前的生物学事件及调控机理，为动脉粥样硬化发病机理的理解提供了新的参考。另一方面，鉴于相关靶蛋白的翻译后SUMO化修饰对NLRP3炎症小体激活的影响，也为相关药物的开发提供了新的靶点。