抑制型Fcgamma受体驱动激动型抗TNFR超家族成员抗体抗肿瘤活性的机制

TNFR superfamily members control many key signaling pathways involved in antitumor immune responses, and are hot targets for the development of antitumor therapies. Agonistic antibodies can effectively activate these signaling pathways and are of significant antitumor activities, and are therefore of great potential as antitumor therapies. In order to better understand the conditions required for the in vivo activities of agonistic anti-TNFR superfamily member antibodies, the applicant of this project has systematically studied the impact of Fcgamma receptors on the antitumor activities of these antibodies. The applicant found that the inhibitory Fcgamma receptor FcgRIIB is required to drive the antitumor activities of these antibodies. In addition, Fc-engineering targeting FcgRIIB can greatly enhance the activities of these antibodies. While these findings are breakthrough in agonistic anti-TNFR superfamily member antibodies research, the key question of how FcgRIIB drives the antitumor activities of these antibodies remains to be answered. The study proposed herein will address this question in depth, by exploiting novel animal models, and by using anti-CD40 and -DR5 antibodies as representatives to elucidate whether the contribution of FcgRIIB depends on its unique signaling property, or expression levels and profile. The success of this study will not only uncover the driving mechanism of FcgRIIB, it will also provide the basis for the development of therapeutic agonistic anti-TNFR superfamily member antibodies.

TNFR超家族成员控制抗肿瘤免疫应答的许多关键信号通路，是抗肿瘤药物研发的热门靶点。激动型抗体能够有效的激活这些信号通路因而具有显著的抗肿瘤效果和广阔的应用前景。为探索激动型抗TNFR超家族成员抗体的作用条件，申请人已经系统的研究了其抗肿瘤活性是否受到Fcgamma受体的影响，发现了抑制型Fcgamma受体FcgRIIB不可缺少的驱动作用，并发现导向FcgRIIB的抗体优化可大幅提高这类抗体的抗肿瘤活性。这些发现是激动型抗TNFR超家族成员抗体研究的重要突破，但FcgRIIB如何驱动其抗肿瘤活性的核心问题目前尚不清楚。本项目计划对此深入研究，包括利用新的活体动物实验模型，以激动型抗CD40和DR5抗体为例，探索FcgRIIB的驱动作用方式和途径，并阐明此作用是否依赖其独特的信号通路，或表达水平和分布。本项目的成功不仅会揭示FcgRIIB的驱动作用机制，还将为研发基于此类抗体的药物奠定基础。

TNF受体超家族成员（TNFR，如CD40、DR5等）控制抗肿瘤免疫应答的许多关键信号通路，是抗肿瘤药物研发的热门靶点。激动型抗体能够有效的激活这些信号通路因而具有显著的抗肿瘤效果和广阔的应用前景。我们在前期工作基础上，发现抑制型Fcgamma受体FcγRIIB对激动型TNFR抗体体内活性具有不可缺少的驱动作用，并发现导向FcγRIIB的抗体优化可大幅提高这类抗体的抗肿瘤活性，但是FcγRIIB如何驱动其抗肿瘤活性的核心问题目前尚不清楚。在本项目中，我们1）阐明了FcγRIIB对这类抗体发生作用的途径和方式，发现FcγRIIB在体内是通过反式作用与激动型抗TNF受体超家族成员抗体相互结合来促进其体内活性，不依赖FcγRIIB的下游信号，但是受到其表达水平和分布的关键调控。2）发现FcγRIIB在不同免疫细胞的表达对激动型抗体活性和免疫应答就有不同的贡献；3）发现FcγRIIB激动型抗TNF受体超家族成员抗体的活性的规律不仅存在于鼠源IgG激动型抗体，而且存在于人类IgG激动型抗体中。这些发现不仅加深了我们对FcγRIIB影响激动型抗TNF受体超家族成员抗体的活性的调控机制，而且为研发更加有效的激动型抗CD40和DR5等TNF受体超家族成员的抗体药物提供了新的思路。在这些研究的基础上，我们已经发表第一和共同通讯作者SCI论文1篇（Journal of immunology 192:3021-8)，申请国内专利1项（李福彬等，增强激动型抗体活性的抗体重链恒定区序列，中国专利申请号：201710429281.6），PCT专利1项（李福彬等，Sequence of antibody heavy chain constant region for enhancing agonistic antibody activity，PCT/CN2017/087620），还有1篇论文研究成果目前处于数据整理阶段，计划近期以学术论文的形式发表。通过项目实施，完成了培养人才和建立研究平台的目标。包括Fc受体和免疫调控靶点分子的多基因人源化动物模型的研究平台已经开始为药物研发企业服务，签署技术开发合同两项。