B7H3在胶质瘤恶性进展中的作用机制及临床转化研究

Glioma is the most common primary tumor in central nervous system with unfavorable outcome. Recent studies showed that B7 family proteins played an important role in malignant tumors, and B7 proteins could serve as an ideal target to treat tumors. As a new member of B7 family, the function of B7H3 is controversial. Our previous work demonstrated that B7H3 expression was positively correlated with glioma grade, and negatively correlated with prognosis. We also found that B7H3 favored its expression on tumor stem cells, and knockdown of B7H3 induced differentiation of tumor stem cells via the activation of TGF-β pathway. Accordingly, we proposed B7H3 as a mediator in glioma immune reaction and progression. Here, we will continue to investigate the clinical value of B7H3, the novel mechanism such as exosome, and the impact of B7H3 during chemotherapy. This project may discover novel target for future treatment modality and accelerate clinical translation of B7H3.

胶质瘤是中枢神经系统最常见的原发性肿瘤，致残致死率高，预后极差。免疫共刺激分子B7H3在多种肿瘤组织中过度表达，并与肿瘤的生物学特性密切相关，被认为是一种新的肿瘤标志物和潜在的治疗靶点。既往B7H3功能研究主要集中于免疫调节功能，但越来越多的研究发现其免疫调节之外的新功能，我们前期研究证实B7H3表达和胶质瘤级别正相关，敲除B7H3可促进胶质瘤干细胞的分化，该过程可能受到TGF-β通路的调控。据此，我们推测B7H3不仅是胶质瘤免疫应答过程中的重要“媒介”，而且可作为肿瘤内源性分子生物学信号调节网络上的重要“节点”，参与胶质瘤的发生、发展过程。本课题拟首先探究B7H3在胶质瘤中表达及临床意义，然后解析B7H3在胶质瘤中的新功能和调控机制，最后结合体内外实验阐明B7H3介导化疗敏感性等的作用。预期结果可以揭示恶性胶质瘤中B7H3的作用机理，为胶质瘤新型免疫治疗提供靶点。

胶质瘤是中枢神经系统最常见的原发性肿瘤，致残致死率高，预后极差。B7家族，尤其是B7H1(PDL1)在近来抗肿瘤治疗中取得了很大的成功，但仍折戟于胶质瘤。B7家族仍需要进一步研究，在胶质瘤中，我们发现B7H3表达远远高于其他成员，且动物实验证实靶向B7H3治疗胶质瘤有效，但B7H3由于其受体尚未发现，功能学存在争议。.该研究中，我们首次报道“三阴性”较低级别胶质瘤的概念，即IDH野生型、1p19q完整、TERTp野生型，“三阴性”胶质瘤多有TP53突变或H3.3-K27M突变的过度表达，生存期较短。同时还发现，联合B7H3/OLIG2 基因表达谱可区分不同GBM类型。.功能研究发现：B7H3 对胶质瘤细胞的增殖无明显影响，B7H3过表达可增加胶质瘤细胞侵袭、迁移能力并促进胶质瘤血管生成；B7H3降低可诱导胶质瘤干细胞分化，研究还发现 B7H3敲低后胶质瘤对于化疗更为敏感。B7H3偏好表达于间质亚型，在IDH突变胶质瘤中低表达，我们还对不同亚型胶质瘤进行了代谢组学检测，并改善了2-HG检测方法，实现了术中快速检测。.B7H3敲低后进行RNA测序发现，B7H3降低可激活TGF-β通路并下调MYC表达，而Myc又可以调控B7H3转录；此外，B7H3 不受甲基化调控。B7H3 以exosome形式分泌，我们首先研究了胶质瘤脑脊液exosome 保存运输方式，探索胶质瘤脑脊液exosome中miRNA 肿瘤标志物，得到10种可能对脑微环境具有重要影响的miRNA，通过功能富集分析，找到其关键信号通路如ERK/MAPK、PI3K/AKT信号通路等。.关于B7H3在胶质瘤诊治中的临床应用方面，我们发现 B7H3 可有效判断胶质瘤分子分型，且靶向B7H3在胶质瘤治疗动物实验中有效。基于以上研究结果，我们揭示了恶性胶质瘤中B7H3的作用机理，为胶质瘤新型靶向治疗提供依据。相关成果共发表SCI论文15篇，中文论著1篇，包括NEJM、Advance Material等，累积影响因子达167分。还获得省部级科技进步一等奖2项，协会级一等奖3项。