肠-肝-肺细胞因子轴在脓毒症大鼠发病机制中的实验研究

脓毒症（Sepsis）可导致脓毒性休克和MODS，是威胁人类健康的"头号杀手"。Sepsis最常受累的器官是肠、肝、肺。其机制可能与肠、肝、肺之间细胞因子调节有关，肠、肝、肺间失控的炎症反应最终导致MODS。我们已经在失血性休克动物研究中证实了失血性休克存在肠-肝-肺细胞因子轴：细胞因子的表达释放顺序是肠道、肝脏和肺脏，胆汁外引流和肠系膜淋巴管结扎能够减轻各个器官组织的炎症因子的释放而发挥器官功能保护作用。Sepsis病程是典型的体内炎症反应过程，是否也存在这一"轴"调节机制目前国内外均无报道。本项目旨在研究Sepsis肠、肝、肺细胞因子表达时相，采用胆汁外引流、肠系膜淋巴液引流、谷氨酰胺、氯化钆清除肝Kupffer细胞等措施来干预肠、肝、肺间细胞因子的循环，观察其对三大脏器功能的影响，揭示Sepsis肠-肝-肺炎症介质的变化规律，为Sepsis及MODS的预防和治疗提供新的理论依据。

课题已按研究计划任务书全部完成。研究内容分以下四个部分：一、脓毒症大鼠肠、肝、肺组织TNF、IL-1、IL-6表达时相性及其病理变化；二、谷氨酰胺改善肠屏障对脓毒症大鼠肠、肝、肺功能的影响；三、胆道外引流对脓毒症大鼠肠、肝、肺功能的影响及其机制；四、肠系膜淋巴管引流对脓毒症大鼠肠、肝、肺功能的影响及其机制。研究取得以下结果：1.脓毒症大鼠肠、肝、肺细胞因子释放顺序是：肠道，其次肝脏，最后为肺脏。肠道是启动器官，肠源性的炎症因子主要通过门静脉易位到肝脏并激活肝脏巨噬细胞系统，引发炎症因子级联反应，最终导致肠、肝、肺的病理损害。2.谷氨酰胺能够保护肠粘膜上皮细胞，改善肠道通透性，减轻肠道炎症因子的合成和易位，部分阻断肠→肝的炎症通路从而保护肝脏和肺脏等其它脏器。3.脓毒症胆汁中炎症细胞因子可加重肠道损伤，其机制是胆汁中的炎症因子可引起肠粘膜上皮细胞非凋亡途径的坏死。胆道外引流部分阻断了肝→肠的炎症通路，减少了肝脏炎症因子对肠道的进一步损伤，打断了肠-肝恶性循环和肠-肝轴，对肠、肝、肺发挥保护作用。4. 肠系膜淋巴管是肠道炎症因子加重肺脏损伤的重要途径之一，脓毒症肠系膜淋巴液中的炎症因子可直接造成肺损伤，机制是肠系膜淋巴液中炎症因子引起肺血管内皮细胞的凋亡增加和肺血管通透性增加。淋巴管引流部分阻断了肠→肺的炎症通路，减轻了肺部的炎症反应和肺损伤。. 因此，我们研究证实了脓毒症器官之间炎症因子存在肠-肝-肺轴的网络调节，器官之间的正反馈和逐渐放大是最终导致MODS的根本原因。