RANK-钙离子ATP酶新机制阻止足细胞损伤的研究

Podocyte injury is a common pathway for various chronic kidney diseases (CKD). The activation of Ca2+-Calcineurin-NFAT signals, which is strictly dependent on an elevated intracellular Ca2+, cause podocyte injury, apoptosis and eventually glomerulosclerosis. Therefore, the intracellular calcium ion is one of potential targets for preventing podocyte injury. Previously, we have reported that RANK induction, when podocyte is damaged, is helpful for podocytes, and further results showed that RANK reduced intracellular Ca2+ via activating Ca2+-ATPase(SERCA), the mechanism for inhibiting the intracellular Ca2+, an upstream signal for NFAT activation-mediated podocyte injury. Here, we aimed to investigate a potential role of RANK induction in preventing NFAT activation-mediated podocyte injury.

足细胞损伤是多种慢性肾脏病的共同发病机制。持续高浓度的上游Ca2+信号是经典通路Ca2+-Calcineurin-NFAT持续活化、足细胞损伤、凋亡、直至肾小球硬化的关键。如何降低胞浆游离Ca2+是阻止足细胞损伤的重要手段。课题组报道足细胞损伤时RANK表达升高，而表达升高的RANK对足细胞有保护作用。前期进一步证明RANK通过钙离子泵（Ca2+-ATP酶SERCA），降低Ca2+浓度，这表明RANK启动了抑制NFAT上游Ca2+信号、终止NFAT活化损伤的程序。本课题将以足细胞NFAT活化损伤模型，通过细胞、分子生物学实验，探讨RANK-钙离子ATP酶终止NFAT活化损伤的机制，阐明这一新机制，为阻止足细胞损伤和早期干预肾病提供新的靶点。

足细胞损伤是多种慢性肾脏病的共同发病机制。持续高浓度的上游Ca2+信号是经典通路Ca2+-Calcineurin-NFAT持续活化、足细胞损伤、凋亡、直至肾小球硬化的关键。如何降低胞浆游离Ca2+是阻止足细胞损伤的重要手段，但目前Ca2+的调控机制并未十分清楚。RANK(receptor activation of nuclear factor kappaB)是由616个氨基酸组成的肿瘤坏死因子受体超家族的跨膜蛋白，属于I型跨膜蛋白，其C段位于细胞膜内侧。有研究表明：在破骨细胞，RANK-RANKL通过多种因子参与“钙离子震荡”的调节。我们发现：1）RANK在足细胞损伤时增高；2）沉默足细胞RANK后，NFATc1入核减少；3）沉默RANK后，Ca2+内流减少，CaN活性降低；4）我们进一步机制研究表明，Co-IP显示RANK与TRPC6结合，形成复合物，Ionomycin刺激可以增加其结合，这提示我们RANK有可能通过影响TRPC6，影响Ca2+内流。本研究揭示了RANK在足细胞中的可能损伤机制，丰富了Ca2+/CaN/NFATc1信号通路在足细胞损伤中的研究，为阻止足细胞损伤和早期干预肾病提供新的靶点。