新疆汉族及维吾尔族前列腺癌发病与PI3K/AKT/mTOR信号通路遗传易感基因的关联研究及机制研究

Prostate cancer is one of the rapidly increased malignancy in China with significant ethnic differences in susceptibility and clinical features, but the exact mechanism is still unestablished. The phosphoinositide-3 kinase (PI3K)-AKT-mammalian target of rapamycin (mTOR) pathway is a key pathway controlling cell proliferation and tumorigenesis. Genetic variations of key genes in PI3K/AKT/mTOR pathway may cause abnormal signaling pathway- based approach to systemically evaluate potentially functional single-nucleotide polymorphisms (SNPs) of key genes in the PI3K/AKT/mTOR pathway as predictorsof prostate cancer risk in a hospital-based case-control study. Besides, we further investigated these differencebetween Han and Uygur in Xinjiang province. Further functional assay analyses were utilized to identify whether genetic variants alter its target gene expressions and transcriptional regulation. This study may give an insight in biological mechanism of PI3K/AKT/Mtor pathway in development of prostate cancer and provide biomarkers for the disease risk predication.

近年来我国前列腺癌的发病率有明显提高的趋势，研究发现新疆维吾尔族和汉族的前列腺癌存在流行病学的差异。PI3K/AKT/mTOR信号通路是调控细胞增殖、维持细胞恶性的重要信号通路之一。我们的前期研究发现mTOR基因多态性位点显著提高了汉族前列腺癌的发病风险，在此基础上我们提出假说：该通路中基因的遗传变异可能会引起信号通路调控异常，并与前列腺癌的发生有关。为了验证这一假说，我们采取第二代测序技术及SNP分型芯片，并探讨该信号通路易感基因标签单核苷酸多态性位点与前列腺癌发病风险的关系，同时进行民族相关性分析。通过运用双荧光素酶报告基因活性分析、real-time PCR、染色质免疫沉淀等方法，并分组进行mTOR抑制剂干预效果比较研究，从分子、细胞、组织等不同层面验证人群宏观研究结果。本研究对揭示不同民族中mTOR信号通路易感基因参与前列腺癌发病的分子遗传学研究具有重要意义。

前列腺癌是男性中最常见的恶性肿瘤之一，其发病具有显著的地区及种族差异。中国前列腺癌的发病率也有逐年升高的趋势。越来越多的证据表明，年龄、种族和家族史是目前公认的与前列腺癌发病相关的三大因素，而与此相关的遗传变异则决定个体罹患前列腺癌的易感性。而且这种相关性随着高危易感基因数目的增加而明显增高。.PI3K/AKT/mTOR信号传导通路主要参与蛋白质的合成。近年来，国内外陆续有关该信号转导通路基因单核苷酸多态性与前列腺癌易感性关系的研究报道，但结果不尽一致。本研究基于413例原发性前列腺癌患者和807例健康无瘤对照的病例-对照研究,本研究对6例患者进行了全外显子测定，以期发现前列腺发病相关的易感SNPs；同时，对PI3K/AKT/mTOR 信号通路中的六个关键基因(mTOR, Raptor, AKT1, AKT2, PTEN, and K-ras)中的33个潜在的功能性SNPs进行了相关性研究。本研究健康人群中所检测不同基因的多态位点基因型的频率分布均符合Hardy-Weinberg平衡。本研究中的413例原发性PC患者和807例正常对照人群之间在年龄、民族、吸烟状态的分布无统计学差异，体重指数 （BMI） 大于 24.0 kg/m2的人更多见于对照组（P=0.346）。33个多态位点不同基因型在不同人群中的分布及分层分析结果发现，mTORrs17036508C>T(P=0.001)和rs2295080 G>T(P=0.048)在病例组及对照组中的分布有统计学差异；相对于rs17036508TT人群，rs17036508CC人群患PC的风险明显提高，其风险比值及95%可信区间为3.73(1.75-7.94),P=0.001。相对于rs2295080TT人群，rs2295080GT人群患PC的风险降低，其风险比值及95%可信区间为0.54(0.32-0.91),P=0.020。同时在不同的遗传模式下，mTOR单核苷酸多态位点也与PC的发病风险相关，例如， rs17036508 C>T [加性模型：校正OR=1.31(1.04-1.65), P=0.023；隐性模型：校正OR=3.69(1.74-7.83),P=0.001]；rs2295080 G>T [显性模型：校正OR=0.59(0.36-0.96),P=0.035]。相对于野生纯合型GG人群，携带Raptor rs1