磷中心手性布朗斯特酸的合成及不对称催化应用

Based on the fact that P-stereogenic compounds as ligands show prominent chiral induction in transition-metal-catalyzed asymmetric reactions, the P-stereogenic Brønsted acids with the novel structure have been designed in this application. A library of P-stereogenic Brønsted acids will be established via four ways, which are desymmetric C-H mono-functinalization, desymmetric C-H di-functinalization, chiral induction and kinetic resolution, respectively. Because of the advantage of direct binding chiral center to catalytic center in the P-stereogenic Brønsted acid, 85% ee value was obtained in the asymmetric reduction of acetophenone imine, which was carried out without optimization of the reaction conditions. The two types of highly enantioselective reaction systems catalyzed by P-stereogenic Brønsted acids will be developed. One is asymmetric reduction of imines, especially aliphatic ketone imines. The other is study on asymmetric reaction of flexible molecular. In summary, the P-stereogenic Brønsted acids with novel structure in this application not only will enrich theory and raise theoretical level on asymmetric reactions catalyzed by chiral acids, but also will give great value of practical application.

基于磷中心手性膦配体在过渡金属催化的不对称反应中卓越的手性诱导能力，本申请设计了一类结构新颖独特的磷中心手性Brønsted酸，并拟通过C-H键去对称单官能团化、C-H键去对称双官能团化、手性诱导和动力学拆分四种策略建立磷中心手性Brønsted酸催化剂库。磷中心手性Brønsted酸催化剂具有手性中心与催化中心直接相连的优势，其催化苯乙酮亚胺的不对称还原反应中，在未进行条件优化时即可获得85%的ee值。本申请拟利用这个催化剂库开发2类高效不对称反应体系，其一是亚胺的不对称氢化反应，特别是脂肪酮亚胺的不对称氢化；其二是柔性分子结构底物的不对称反应。总之，本申请设计开发的磷中心手性Brønsted酸具有新颖的结构特点，其不仅是对手性酸催化在理论上的补充和升华，同时具有很好的实际应用价值。

有机小分子催化剂是继酶和金属催化剂之后的第三类用途广泛的手性催化剂。基于联萘结构的手性Brønsted酸催化剂的使用负载量大，催化效率不高，对很多底物的立体选择性控制不佳。因此，设计开发更加高效的手性Brønsted酸催化剂仍然是不对称合成领域重要的研究方向。本项目通过C−H键去对称芳基化策略、手性诱导策略及拆分策略创新性地开发了磷中心手性Brønsted酸催化剂，该催化剂具有催化中心与手性控制中心距离近的特点，对于控制不对称反应的立体选择性具有很大优势。目前，我们已经成功制备了4个结构新颖的光学纯的磷中心手性硫代次磷酸催化剂，其制备过程高效简单，制备总收率都可以控制在50%以上。所开发的4个催化剂具有高效的反应性催化能力和较好的立体选择性控制能力，应用到亚胺不对称转移氢化反应中获得了优秀的收率和较好的对映选择性。然而，为了获得更好的催化效果及更为广泛的底物适用范围，还需要进一步优化磷中心手性硫代次磷酸催化剂的分子结构，提高其分子刚性，在与底物分子作用时保证其构象稳定性。由于酸催化的不对称反应类型较多，再加上实际应用中对反应的对映选择性要求较高，高效的磷中心手性Brønsted酸催化剂不只是对现有理论的扩充和升华，也会在医药合成领域创造更大的实际应用价值。