基于迁移学习和复杂符号网络的m6A甲基化修饰调控选择性多聚腺苷化机制研究

Alternative polyadenylation (APA) is an important post-transcriptional regulatory mechanism for gene expression, affecting mRNA stability, export and translation. Recent studies have revealed that N6-methyladenine (m6A) could regulate APA, however, the mechanism is unclear. To reveal the mechanism, the following researches will be carried out: (1) To explore how the m6A regulates APA in each region of the gene, m6A signal patterns will be extracted and a statistical learning model for m6A site will be established by using the information of m6A sites surrounding the APA sites in each region of the gene; (2) To explore how the m6A regulates APA in different tissues, tissue-specific m6A signal patterns will be extracted and a statistical learning model for tissue-specific m6A site will be established by using the information of m6A sites surrounding the APA sites in each tissue, which will be identified by using feature-based transfer learning; (3) To further explore the function of m6A, we will first construct a miRNA mediated competitive endogenous RNA (ceRNA) network based on multi-task learning, and identify motifs in ceRNA network by considering ceRNA network as complex signed network, and then we will take the changes of miRNA target surrounding APA sites caused by m6A and motifs in ceRNA network together to illustrate how m6A affects gene expression. This project will facilitate the further understanding of APA, and provide important biology and informatics significance for researches on post-transcriptional regulatory.

选择性多聚腺苷化（APA）是一种重要的基因转录后调控机制，影响mRNA稳定性、输出及翻译。研究发现N6-甲基腺嘌呤（m6A）可以调控APA，但其机制尚不清晰。本项目针对此问题，展开如下研究：（1）拟在对基因各区域APA位点周围m6A位点识别基础上，提取各区域m6A信号模式和建立各区域m6A位点统计学习模型，探索基因各区域m6A调控APA模式；（2）拟在基于特征迁移学习识别不同组织中m6A位点基础上，提取组织特异性调控APA的m6A的信号模式和建立组织特异性m6A位点模型，探索m6A组织特异性调控APA模式；（3）拟在基于多任务学习构建miRNA介导的竞争性内源性RNA（ceRNA）网络基础上，从复杂符号网络角度出发，识别ceRNA网络模体，进而结合m6A调控APA导致的miRNA靶向改变，探索m6A对基因表达影响。此研究有利于加深对APA机制理解，对转录后调控研究有重要生物学与信息学意义。

选择性多聚腺苷化（Alternative Polyadenylation，APA）和N6-甲基腺嘌呤（m6A）修饰都是真核生物RNA成熟过程中常见的转录后表达调控机制。APA和m6A几乎涉及到所有的细胞生物学过程，并与癌症等众多疾病的发生发展息息相关。目前的研究尚未对m6A和APA之间的关系进行深入研究。因此，本课题以m6A和APA之间的关系探索为目标，综合运用统计学、机器学习以及模式识别等技术开展研究：(1)针对基因各区域中m6A修饰调控APA位点选择问题，提出了基于注意力机制和基因组信息的多标签深度迁移学习框架的m6A位点预测模型，在全转录组范围内对不同基因区域的m6A位点进行预测，分析m6A修饰对APA位点选择的影响；（2）针对不同组织中m6A甲基化修饰调控APA位点选择问题，提出了基于深度学习和集成学习的不同组织中m6A位点预测模型，在不同组织中对m6A位点进行预测，分析m6A修饰对APA位点选择的组织特异性影响；（3）针对m6A甲基化修饰对miRNA介导的基因表达调控的分析问题，利用不同组织的MeRIP-seq高通量测序数据和ceRNA网络，构建m6A条件特异性动态调控miRNA介导的基因表达网络的模型。系统性探索了m6A修饰动态调控miRNA介导基因表达的机制。本项目从多个层面对m6A调控APA表达的机制进行了探索，提出了多种基于机器学习的预测模型。一方面此研究有利于从新视角探索m6A调控基因表达机制，为RNA转录后调控机制研究提供新途径，另一方面，此研究也提供了新的生物信息学理论工具，对基因调控机制的研究提供新方法。.人才培养方面，本项目培养了多名研究生。由于疫情影响，目前许多成果仍在审或撰写准备投稿中。在论著方面，目前已资助发表了2篇SCI论文，以及1篇EI会议论文。另有1篇会议论文在审，2篇期刊论文完成撰写工作。在工具平台方面，已经顺利开发且公开发布了用于APA和RNA修饰研究的平台APARM。这些结果及工具平台将为有关研究提供资源。