组合分析多维癌症基因组数据的计算方法

Cancer is the leading cause of death worldwide. However even with half a century’s intensive studies, the genetic causes and molecular mechanisms of cancer are still largely unknown. Large cancer genome projects such as The Cancer Genome Atlas (TCGA) project, are generating abundant of OMICs data at genomic, epigenomic and transcriptomic levels. The major challenge we are facing now is how to integratively analyze these data, make scientific discovery and translate into clinical practice. Here we aim develop novel algorithm to analyze genomic and transcriptomic data integratively to annotate genetic variants and infer gene regulatory networks. We will further validate the method computational with known gene regulatory networks curated from literature. The study may lead to discovery of novel biomarkers for lung cancer prognosis, and understanding the molecular mechanisms for lung cancer pathogenesis. The novel method we developed will be incorporated in our GWASdb database and be available to public usage.

癌症是世界上至死的主要原因。然而经过半个世纪的深入研究，我们对癌症的遗传成因和分子机制仍了解不够。大型癌症基因组计划，如癌症基因组图谱（TCGA）项目，正在产生大量的组学数据，包括基因组，表观基因组和转录组数据。我们现在的主要挑战是如何开发有效的组合分析方法使用这些数据，以促进科学发现和转化为精准医学的临床实践。本课题中，我们将开发独特的算法来组合分析基因组（基因突变）和转录组（表达普）数据，以用推导转录因子－DNA结合位点相互关系，注释变异位点及推断基因调控网络。我们将用文献中已知的基因调控网络来验证该方法的可靠性。这项研究可以发现新基因及通路，为肺癌预后，治疗提供线索，并了解肺癌发病的分子机制。开发的新方法及用此方法注释的变异位点将并入我们前期开发并被广泛使用的GWASdb数据库中，免费为公众服务。

癌症是世界上至死的主要原因，本项目从TCGA、HapMap等收集高通量 RNA-seq,WGS 数据及表观遗传数据，开发共等位基因特异性表达分析的算法，将该算法应用于细胞特异性功能性变异解析，把得到的细胞特异性的数据整合进我们现有的分析工具GWASdb中。其次，本研究在进行RNA-seq 及基因型实验的同时，对TCGA 数据库包含 211 组肺腺癌相关的正常和肿瘤组织配对数据进行转录因子和靶标基因的预测。预测结果显示EGFR是转录因子Kaiso和FOXM1的靶标基因，进一步研究发现Kaiso和FOXM1在多种癌症细胞中结合在GFX motif上。这一结果证明了Kaiso和FOXM1 对该motif具有调控作用。本研究利用Kaiso和FOXM1的敲降实验来进一步验证这两个转录因子对靶标基因（特别是EGFR）的影响，阐明这一调控在肺癌的发生和发展中的意义。