降糖孜亚比提片通过影响肠道菌群改善糖调节受损的机制研究

Impaired glucose regulation (IGR) is pre-diabetic, reversible stage of type 2 diabetes (T2DM), early intervention of IGR can reduce the incidence of T2DM. Gut microbiota, as the environmental factor closely related to the development of T2DM, and the relationship between microbiota metabolites and hots immunity plays a very important role in the pathogenesis of diabetes. We found the lower gut microbial richness in Uyghur IGR patients in our previous study. Hypoglycemic Ziyabiti Tablet (HZT) can decrease blood glucose and can strengthen the immunity, but the mechanism is still unclear. On the basis of the previous study, this research will study the relationship between diversity of gut microbiota, metagenomics, microbiota metabolism and immunity of T cell by randomized, double-blinded, placebo control clinical trial and animal experiment on the IGR patients and animals which treated by HZT, and analyse the molecular mechanism of HZT on treating IGR by multi-omics study that including metagenomics and metabolomics study. The results will help to the fundamental study of the relationship between Uyghur herbal medicine and gut microbiota. The results offer help to find out the high-efficiency and low toxicity regimen for treatment of IGR and early intervention of T2DM.

糖调节受损（IGR）是2型糖尿病（T2DM）的前期状态，是可逆阶段，干预其发展可以降低T2DM的发病率。肠道菌群作为环境危险因素与T2DM的发生发展密切相关，菌群代谢产物与宿主免疫之间关系在糖尿病发生中起了很重要的作用。我们在前期研究中发现，维吾尔族IGR人群出现肠道菌群多样性降低。降糖孜亚比提片(HZT)具有降糖和增强免疫作用，但具体作用机制尚未明确。根据国内外的研究和前期研究基础，拟从肠道菌群多样性、宏基因组、T细胞免疫反应和肠道菌群代谢产物关系出发，通过临床随机、双盲、安慰剂对照试验和动物实验验证，运用菌群多样性、宏基因组分析和代谢组学等多组学联合分析研究IGR的发生发展及HZT的药物作用机制，开辟传统维医药物与肠道菌群之间关系的基础研究，为IGR的治疗和T2DM的早期预防提供毒性更低的新的治疗用药方案。

糖调节受损（IGR）是2型糖尿病（T2DM）的前期状态，是可逆阶段，干预其发展可以降低T2DM的发病率。糖宁孜亚比提片（TZT）具有降糖和增强免疫作用，但具体作用机制尚未明确。本研究首先通过菌群多样性和宏基因组分析IGR人群及IGR大鼠模型TZT干预后肠道菌群的种类与丰度的变化；通过基于LC-MS技术代谢组学分析TZT干预后相关代谢产物的变化；分析研究IGR大鼠模型TZT干预后细胞因子和T细胞亚群的变化；TZT干预后，OGTT与ITT实验结果表明，与IGR组相比，IGR+TZT组葡萄糖耐量以及胰岛素抵抗得到改善。与IGR组相比，IGR+TZT组CD4+比例显著降低，Th1细胞显著增加，差异有统计学意义。研究发现HFD诱导的IGR大鼠粪便菌群结构明显变化，主要表现为Sobs和Chao1多样性指数下降。TZT能够调节IGR大鼠肠道菌群紊乱，影响菌群组成，增加IGR大鼠的肠道菌群多样性。属水平上，与IGR组相比，IGR+TZT组Adlercrutzia的丰度降低，差异有统计学意义，而Christensenellaceae_R-7、Clostridia_UCG-014、UCG-005和Eubacterium_nodatum_的丰度增加，差异有统计学意义。非靶向粪便代谢组学结果显示IGR+TZT组和IGR之间存在不同的粪便代谢组学特征。粪便代谢产物中α鼠胆酸、猪胆酸、胆酸、12酮基胆酸、脱氧胆等非结合胆汁酸含量明显减少，并发现克里斯滕森菌与鼠胆酸呈负相关性。TZT干预后IGR大鼠肠系膜淋巴结Th2细胞和Treg细胞比例有所上升，同时发现IL-2、CD4+、Th1与克里斯滕森菌科呈负相关，而Treg则与克里斯滕森菌科呈正相关。TZT干预影响克里斯滕森菌科与Lactobacillus菌属，可能影响BSH酶的活性。人群干预试验结果表明TZT对IGR人群有一定的降血糖疗效作用。本研究首次研究传统维医药物TZT与糖尿病前期IGR的肠道菌群之间关系，探究TZT的降糖机制是否与肠道菌群、菌群代谢产物和肠道免疫有关。在此过程中的克里斯滕森菌科、Lactobacillus菌属和肠道胆汁酸代谢的改变可能参与TZT的降糖过程。研究结果可为寻找具有潜在降糖机制的有益菌种筛选和肠道分子靶点提供了研究思路，对开拓能早期干预IGR转变为T2DM的药物或者二代益生菌的研发具有重要的理论价值和潜在的应用前景。