新型内源性含硫活性小分子物质二氧化硫和胱硫醚的心血管调节作用

小分子活性物质在心血管自稳态调节中具有重大科学意义。本课题在前期对含硫活性小分子H2S及同型半胱氨酸心血管效应研究基础上，以代谢底物、关键酶、辅酶及产物等为重点环节，研究蛋氨酸代谢生成的二氧化硫(SO2)和胱硫醚在心血管系统的内源性生成体系及其代谢调控；揭示SO2对心血管舒张反应的调节及电生理机制；以MAPK通路为切入点，研究SO2对心血管细胞表型转化、凋亡、细胞外基质分泌等生物学行为的生理学调控；以线粒体为靶点，研究胱硫醚对心血管氧化应激的调节效应；阐明SO2、胱硫醚与蛋氨酸代谢体系其它活性分子间的相互作用；初步探索SO2和胱硫醚的心血管病理生理学意义。期望揭示内源性SO2是继NO、CO和H2S之后发现的心血管调节的第四种气体信号分子，胱硫醚是心血管新型氧化应激调控分子。进而阐明SO2和胱硫醚作为新型内源性活性小分子在心血管调节中发挥重要作用，对揭示心血管自稳态调节机制具有重要科学价值。

机体在以蛋氨酸为来源的含硫氨基酸代谢过程中可产生同型半胱氨酸、腺苷蛋氨酸、半胱氨酸、牛磺酸、H2S等多种含硫中间代谢产物和终末代谢产物。既往研究证实这些含硫活性小分子代谢产物在心血管稳态调节发挥重要调节作用。本课题组围绕蛋氨酸的代谢产物二氧化硫（SO2）和胱硫醚进行研究，以期阐明内源性含硫活性小分子SO2和胱硫醚的心血管调节作用。本课题组研究发现心血管系统中可检测到内源性SO2及生成关键酶AAT活性、mRNA及蛋白表达；发现内源性SO2具有降低血压、舒张血管、调节心脏舒缩功能的心血管效应，其作用靶点为L型钙通道和肌浆网钙泵（SERCA）；发现SO2可抑制血管平滑肌细胞异常表型转化，抑制血管平滑肌细胞增殖，缓解血管平滑肌细胞胶原重构，保护心肌线粒体，抑制心肌细胞自噬，介导SO2心血管效应的信号通路包括cAMP/PKA/Raf/ERK/MAPK通路、TGF-β/Smad通路及bcl-2/bax/cytoC/caspase-9/caspase-3通路等；揭示胱硫醚可通过抑制单核巨噬细胞氧化应激及炎症反应，保护线粒体功能及结构；揭示含硫活性小分子SO2、H2S与牛磺酸及胱硫醚等之间存在复杂的相互作用。通过上述研究结果，本项目首次提出“内源性SO2是心血管调节的第四种气体信号分子”，揭示了胱硫醚的心血管保护作用及机制，阐明了SO2和胱硫醚是心血管调节的新型内源性活性小分子。围绕上述研究，共发表SCI论文21篇；在国内外学术会议上特邀讲座12次，大会发言11次，主办第三届全国气体信号分子硫化氢研讨会；培养博士研究生8人，硕士研究生7人，中组部万人计划“青年拔尖人才”1人，国家自然科学基金优秀青年基金获得者1人；获得高等学校科学研究优秀成果奖(自然科学奖) 二等奖1项。. 本课题组关于内源性SO2心血管调节作用的研究得到了国内外学术界的广泛认可。在本课题组研究之后，国内外同行也相继开展了内源性SO2在机体其他系统如神经、呼吸、消化等系统的研究，特别是化学及药学领域专家也纷纷开展了SO2 供体的药物研发研究，已研发合成多种在水溶液中稳定释放SO2的前体化合物，提示目前已形成了内源性SO2 生物学效应研究的新领域，以SO2为靶点的药物研发有望成为高血压、心肌肥厚等复杂心血管疾病临床防治的新的研究方向。