阿司匹林调控AKT/Foxo3a/Bim信号通路克服奥希替尼耐药的作用及机制

Although the third generation EGFR-TKI osimertinib (OSI) owned the significant effect, it still induced drug resistance. Recently OSI resistance has been found to be closely related to apoptotic escape; BIM as well as MCL-1 degradations which modulated by ERK may inhibit apoptotic escape, further overcoming OSI resistance. Our previous study has confirmed that apoptotic escape may contribute to OSI resistance, and aspirin overcome acquired tolerance to osimertinib through ERK activation whereas without BIM and MCL-1 regulations, illustrating other possible mechanisms may involved in aspirin. We hypothesize that aspirin may modulate Foxo3a through inhibiting AKT phosphorylation, further promoting BIM activation and cell apoptosis. Aspirin are the traditional medicine with its economic and security properties. Here in this study we investigate the affection and the underlying mechanism of aspirin to overcome OSI resistance, thus providing the experimental basis for clinical strategies of OSI resistance.

第三代EGFR-TKI奥希替尼（OSI）疗效显著，但仍面临耐药难题。近期研究发现OSI耐药与凋亡逃逸密切相关，调控ERK依赖的BIM和MCL-1蛋白降解可抑制细胞凋亡逃逸，克服OSI耐药。但目前临床尚无根据此策略克服耐药的办法。我们前期研究证实凋亡逃逸的确导致OSI耐药，且临床发现经典抗凝药物阿司匹林可克服OSI耐药，进一步实验证实阿司匹林可增强肿瘤细胞凋亡并可活化BIM但并不通过ERK及MCL-1，因此阿司匹林可能通过另外机制发挥作用。我们分析阿司匹林可能通过抑制AKT磷酸化，进而作用于Foxo3a，调控BIM活化并促进肿瘤细胞凋亡，从而克服OSI耐药。阿司匹林经济、安全，若能阐明阿司匹林克服OSI耐药的机制具有重要的科学意义及临床价值。本课题拟深入研究阿司匹林克服OSI耐药的作用并确认其具体机制，为临床寻找经济可行的OSI耐药逆转策略提供实验依据。

奥希替尼作为全球首个第三代EGFR-TKI有效解决了第一代EGFR-TKI因T790M二次突变导致的耐药问题，疗效显著。然而，奥希替尼同样面临获得性耐药难题，严重限制了其临床应用。因此进一步探讨奥希替尼获得性耐药的分子机制及逆转策略具有重要的科学意义和临床应用前景。研究发现奥希替尼耐药与凋亡逃逸密切相关，调控ERK依赖的BIM和MCL-1蛋白降解可抑制细胞凋亡逃逸，克服奥希替尼耐药。但目前临床尚无根据此策略克服耐药的办法。. 该课题研究发现阿司匹林联合奥希替尼的确可以有效促进奥希替尼耐药细胞的凋亡水平，增敏其药物疗效，相关效应在动物实验中同样得到证实。进一步研究发现阿司匹林主要通过抑制AKT/Foxo3a/Bim信号通路促进肿瘤细胞凋亡，达到增敏奥希替尼的作用。与此同时，临床回顾性研究数据发现：阿司匹林联合奥希替尼可显著延缓EGFR(+)晚期非小细胞肺癌患者奥希替尼耐药时间。基于以上研究成果，目前项目组已于2021年注册并开展前瞻性真实世界研究，即“COAST 1/3”临床研究，观察阿司匹林能否在一线/二线延缓奥希替尼获得性耐药。. 阿司匹林作为一种经典抗凝药物，具有安全、经济、易获得等优点。肺癌患者本身为高凝状态，该课题证实阿司匹林在抗凝作用外具有克服奥希替尼耐药的效应，对晚期非小细胞患者的治疗产生重大影响，有望获得事半功倍的疗效，具有非常重要的科学意义和临床价值。