TGF -β1调控间充质干细胞对雌激素受体阳性型乳腺癌内分泌治疗抵抗的作用及机制研究

Endocrine therapy resistance is one important reason for patients of estrogen receptor-positive breast cancer to go to relapse or metastasis. Mesenchymal stem cells (MSCs) play an important role in human breast cancer development. However, the role of MSCs in the transformation of estrogen receptor-positive human breast cancer cells is remained elusive. In this application, we try to demonstrate the effect of MSCs in estrogen receptor-positive human breast cancer cells transformation and investigated the underlying mechanism. Our previous data show that MSCs might through secreting transforming growth factor-β1(TGF β1) induce the MCF-7 cells from estrogen-dependent proliferation into estrogen- independent proliferation. So we try to use the methods such as real time PCR、Western blot、RNA interfere, and use the estrogen deprivation nude mice model etc. to investigate the underlying mechanism. It is an interesting study for it focusing on the MSCs but not the tumor cells own and it will shed the new light in the mechanism of the treatment resistance of estrogen receptor-positive breast cancer during the endocrine treatment.

内分泌治疗抵抗是雌激素受体（ER）阳性型乳腺癌患者出现复发转移的重要原因之一。间充质干细胞（MSCs）是肿瘤微环境的重要组成成分，有文献报道其可能与乳腺癌细胞产生内分泌治疗抵抗相关。我们的预实验结果也提示MSCs可能参与ER阳性型乳腺癌内分泌治疗抵抗，且可能与转化生长因子-β1（TGF β1）有关，但具体机制不明。为此我们以人ER阳性型乳腺癌细胞及裸鼠雌激素剥夺模型为研究对象，采用QRT-PCR、Western blot、RNA干扰等手段，从分子、细胞及组织水平验证MSCs在ER阳性型乳腺癌细胞内分泌治疗抵抗发生中的重要作用，并明确MSCs通过转化生长因子-β1（TGF β1）诱导ER阳性型乳腺癌细胞内分泌治疗抵抗的调控机制。本研究将从MSCs这一肿瘤微环境成分这个新视点为揭示ER阳性型乳腺癌内分泌治疗抵抗的发生机制奠定基础，为ER阳性型乳腺癌内分泌治疗提供新思路。

内分泌治疗是雌激素受体（Estrogen Receptor , ER）阳性型乳腺癌患者重要治疗手段，内分泌治疗耐药则是ER阳性型乳腺癌患者出现复发转移的重要原因之一。间充质干细胞（Mesenchymal Stem Cells, MSCs）是肿瘤微环境的重要组成成分，并在其中发挥着重要作用影响恶性肿瘤的发生发展。目前人们对肿瘤微环境中MSCs 与ER阳性型乳腺癌细胞内分泌治疗耐药作用关系如何知之甚少。本研究探索了MSCs 与ER阳性型乳腺癌细胞内分泌治疗耐药可能的作用及其初步机制。首先，我们明确了在雌激素剥夺情况下MSCs不论在体外体内环境中均可促进ER阳性型乳腺癌细胞MCF-7增殖。同时我们发现MSCs的这种作用与其表达和分泌且转化生长因子-β1（TGF-β1）有关。通过RNA干扰抑制MSCs中的TGF-β1，在同样的雌激素剥夺条件下不论体外体内MSCs均不能促进MCF-7增殖。在人ER阳性型乳腺癌患者癌组织样本中，检测MSCs特异标志物SSEA-4并进行分析提示，SSEA-4高表达提升预后不良。总体实验结果有助于增强对ER阳性型乳腺癌微环境中MSCs对癌细胞内分泌治疗耐药影响的理论认识，并为临床上靶向ER阳性型乳腺癌的内分泌治疗提供具有前景的新靶点。