中国主要流行亚型HIV-1 TAT蛋白在HAD发生中的亚型特异性作用及机制

HIV相关痴呆症（HAD）是HIV-1感染中枢神经系统引起的疾病。HIV-1由于高度变异和重组分为不同的亚型,使其传播，复制，以及致病性具有亚型多样性。虽然作为艾滋病重要病征的HAD的研究一直是艾滋研究的重要方面，但HAD具有HIV-亚型依赖性刚刚受到关注，其机制知之甚少。我国主要流行的HIV-1B'/C和B'亚型引起HAD的研究基本空白。本课题从HIV-1在HAD发生发展中起重要作用的TAT蛋白入手，分析我国主要流行亚型TAT蛋白在与HAD相关的神经细胞凋亡，单核巨噬细胞迁移，单核／巨噬细胞、小胶质细胞、星形细胞炎性因子表达中的亚型特异性作用；鉴定TAT蛋白与亚型特异性功能相关联的特征性氨基酸序列；分析TAT蛋白在HAD发生中发挥亚型特异性功能的可能细胞内信号途径，为中国主要流行的HIV-1亚型引起HAD的研究提供一定的理论依据。

HIV-1 由于高度变异和重组可被分为不同的亚型,其致病性具有亚型多样性。艾滋相关的神经系统疾病同样表现出HIV-亚型特异性。本课题以在HAD 发生发展中起重要作用的HIV-1 TAT蛋白为研究对象，以Consensus B 和 流行于印度的C亚型参考株93india C为参照，分析主要在中国流行的HIV-1亚型CRF_07B/C重组型毒株97CN001和B’ 亚型毒株RL42的TAT蛋白在与艾滋相关神经系统疾病发生有关的事件中是否存在亚型特异性作用。本研究分析了我国主要流行的HIV-1亚型TAT蛋白在诱导神经细胞凋亡和单核细胞迁移，调节炎性细胞因子表达中的差异。我们发现参考病毒株RL42和 97CN001的TAT蛋白诱导神经细胞凋亡的能力与Consensus B基本一致，诱导单核细胞迁移的能力分别与consensus B和93 india C相似，而在调节炎症细胞因子表达时表现出相对复杂的差异性，C亚型的调节能力总体比较弱，RL42和 97CN001的TAT蛋白与Consensus B的性质接近。为确认与差异性相关的序列，对TAT第一外显子转录激活和调节细胞因子活性分析发现，四种亚型第一外显子的转录激活活性无显著性差异，调节TNFa和IL-1b细胞因子表达的活性与全长基本一致。通过抑制剂和荧光素酶报告载体对TAT 蛋白在HAD 发生中差异调节细胞因子的可能细胞内信号途径进行了筛选，不同的细胞信号通路特异性的参与不同亚型病毒株TAT蛋白的差异性调节作用。本研究取得了一定的研究成果，其结论为中国主要流行的HIV-1 亚型引起HAD 的研究提供了一定的参考依据。