Ketafol麻醉减少MECT治疗的认知不良反应机制及应用

Recent clinical trials showed that after being treated with modified electroconvulsive therapy (MECT) with ketamine or ketafol as the anathesia, patients with treatment resistant depression (TRD) exhibited reduced cognitive side effects. It has not been studied that how ketamine reduce the cognitive side effect of MECT. Studies have shown that pre-treamtn with sub-anathesia dose of ketamine could significantly reduce the damages of cerebral ischemia, which suggested that sub-anathesis ketamine have effective neruoprotective function. Stimulus of MECT leads to massive release of excitotory neruotransmitter glutamate, causing the excitotoxicity and saturation of long term potentiation (LTP), which was thought to be the cellular mechanism of memory. Such pathophysiological changes are similar as those in ischemia attack. In this study, we are going to determine the mechanism of reduced cognitive side effects of MECT with ketamine anathesia. Our hypothesis is that sub-anathesis dose of ketamine during MECT could confer effective neuroprotective effects, which include blockade of NMDA receptor mediated excitotoxicity,reduced neronal apoptosis, weakened inflamation, and prevention of LTP saturation which reserve the normal LTP induction. This project aims to explore the optimal clinical strategis with best cognitive outcomes via clinical trials, and to determine the mechanism and significance of neruoprotective effects of ketamine during MECT treatment. These results will provide important evidences for the future clinical application.

以氯胺酮或ketafol为麻醉剂的改良电抽搐治疗（MECT）治疗难治性抑郁症（TRD）的临床研究发现，患者治疗后的认知损害减少，其机制尚未有研究。既往脑缺血方面的研究显示，造模型前预先给予亚麻醉剂量氯胺酮具有神经保护作用。MECT刺激导致大量释放兴奋性神经递质谷氨酸，产生兴奋性神经毒性，长时程增强过饱和（LTP saturation），其病理生理机制类似于脑缺血刺激。我们将探讨以氯胺酮为麻醉剂减少认知损害的机制。我们的研究假设是以ketafol为MECTT麻醉剂能够有效减少认知不良反应，其机制包括阻断NMDA受体介导的兴奋性神经毒性作用，减少细胞凋亡及炎症反应和阻断MECT治疗导致的LTP过饱和，保护正常的LTP诱导。 本项目将通过临床研究分析氯胺酮减少MECT治疗TRD过程中的认知不良反应特征，探讨最佳的临床治疗方案；将通过基础研究探讨氯胺酮对MECT治疗的认知保护作用机制及其意义。

近10余年来，氯胺酮强大而持久的抗抑郁疗效被逐步发现和证实。虽然机制未明，而氯胺酮开始作为麻醉剂用于改良电抽搐治疗（MECT）治疗难治性抑郁症（TRD）患者，初期的个案报道提示可能可以提高治疗效果同时减少认知不良反应。本项目计划通过临床研究分析氯胺酮减少MECT治疗TRD患者过程中的认知不良反应特征，探讨最佳的临床治疗方案；将通过基础研究探讨氯胺酮对MECT治疗的认知保护作用机制及其意义，为今后的临床推广提供重要的依据。本项目通过两期的临床研究，尤其是第二期的严格随机双盲对照试验，发现Ketafol麻醉的MECT与丙泊酚MECT相比，在总体疗效、起效时间和认知不良反应以及治疗安全性等各方面，基本没有差异，主要是系列ECT治疗参数不同，如刺激电量、抽搐时间等。这一研究结果与国际上其他各独立研究报道基本一致。本课题组为国际上类似研究中对患者认知功能评估最为详尽的研究。为了进一步分析氯胺酮的可能作用机制，我们分别检测了不同人群的血清学神经营养因子与炎症因子的变化。比如，在抑郁障碍患者身上，我们发现了TNF-a、IL-6和IL-18等炎性因子水平的变化，神经营养因子VEGF的变化以及MECT治疗后的改变；我们还在一组慢性氯胺酮滥用患者身上，国际上首次报道了，慢性氯胺酮使用可能引起血清VEGF水平下降。同步的临床分析发现，慢性氯胺酮滥用患者的症状学特征比较接近抑郁障碍，提示慢性氯胺酮使用与抑郁障碍之间可能存在着某些共同的致病机制，而VEGF这种神经营养因子以及BDNF等其他的神经营养因子参与了其中的病例生理过程，尽管具体的机制仍未明。这一系列的研究提示，后续继续从炎症因子和神经营养因子角度探讨氯胺酮以及MECT的作用将为抗抑郁机制的研究提供重要的线索。