基于色谱-质谱联用的小分子代谢物鉴定新方法研究

Metabolomics has advanced significantly in the past 10 years with important developments related to hardware, software and methodologies and an increasing complexity of applications. Chromatography-mass spectrometry analysis technology has become the "golden" means for metabolomics. How to process the dataset generated by this technology and to achieve rapid and accurate identification of the metabolites have become the bottleneck of metabolomics development. In this project, the systematic work will be conducted. Combined with chemometrics, informatics, stastics and clinical medicine methods, three dimensional information from sample, experiment and dataset will be fully mined. New methods will be developed for fast data preprocessing, accurate and high-throughput identification of metabolites. The metabolic syndrome with good research basis in our group will be used for method validation. The developed approaches will be helpful for fast, reliable, effective and high-through metabolite identification. The research result is expected to reveal the inherent nature of the metabolic phenotype changes, and converse raw data to biological information. It is also hoped to provide support for metabolic network and metabolic pathway in next step.

在过去的10年里，代谢组学在硬件、软件、方法与应用上都得到了长足的发展，色谱-质谱联用分析技术已经成为代谢组学的"黄金"分析手段。如何合理处理这一手段所产生的数据集，以实现代谢物快速准确的鉴定已经成为代谢组学发展的瓶颈。本项目针对数据快速预处理、代谢物准确鉴定及鉴定高通量实现等关键问题，以本研究小组有良好研究基础的重大疾病代谢综合征为载体，结合化学计量学、信息学、统计学和临床医学方法，充分挖掘样本-实验-数据的三维信息，对色谱-质谱数据的代谢物鉴定开展系统研究。希望建立快速、可靠、有效、高通量的代谢物鉴定方法，实现代谢组学原始数据向生物信息的转换，揭示代谢表型变化的内在本质，研究结果为可为下一步代谢网络（metabolic network）和代谢路径（metabolic pathway）分析提供支撑。

项目针对色谱-质谱联用分析技术所产生的高维复杂数据集的快速预处理、代谢物准确鉴定及鉴定高通量实现等关键问题，结合化学计量学、信息学、统计学和临床医学方法，对色谱-质谱数据分析开展了系统研究。（1）为保证代谢物鉴定的可靠性和后期统计分析的准确性，项目首先在色谱-质谱数据预处理方面开展了相关研究，先后提出了简单、稳健的移动窗口快速傅立叶变换交叉相关校准算法（MWFFT）和MWFFT2，以及基于纯离子色谱的样本间保留时间漂移校准方法（PIAlign）；（2）在色谱-质谱数据代谢小分子鉴定的基础算法开发方面，提出了基于分辨的质谱辅助的信号分辨批量数据快速处理方法（MARS）和基于优化K均值聚类的LC-MS纯离子色谱提取法（KPIC）和快速纯离子色谱提取（FPIC）方法，以及基于模板元编程和OpenMP并行计算的质谱候选分子式生成方法；（3）为实现色谱-质谱数据集的高通量分析处理，在以上工作的基础上，项目将这些算法整合成用户方便使用的图形界面和工具包（MARS2和KPIC2），这些工具包现有Matlab 、C++、python和R等开源版本供研究者免费使用。这些方法为基于色谱-质谱的代谢组学研究提供了可靠的基础算法支撑和快捷的工具。.将开发的方法分别用于代谢综合征、男性不育等疾病代谢组学研究中，建立了疾病组和健康组的分类模型，找出了相关的潜在生物标记物，合理地解释了这些生物标记物所涉及到的病理生理过程和代谢通道的紊乱。筛选出了男性不育潜在生物标志物（1,5-脱水山梨醇和α-羟基戊酸），以及区分精子异常和阳痿的特定标记物（乳酸、谷氨酸和胆固醇），为进一步研究男性不育及其亚类的发病机制提供了有价值的信息，该方法有望发展为易被患者所接受的诊断男性不育及其亚类的新方法。.本项目已发表SCI收录论文28篇，培养博士4人，硕士9人。