转移相关性miRNAs通过Wnt通路调节骨肉瘤转移的机制研究

骨肉瘤的肺转移是影响患者生存率的最重要因素。microRNA作为一种转录后调控因子，可参与多种肿瘤转移的调控，起到转移激活物或抑制物的作用。同时由于其表达具有高度组织特异性，miRNA被视为一种相对特异的肿瘤转移生物标志物。本课题组前期研究已成功筛选出了3个骨肉瘤转移相关的miRNA分子：miR-195，miR-145和miR-192，本项目在此基础上，提出了其作用机制的假说，即：转移相关性miRNA可能通过Wnt信号通路来调控骨肉瘤的转移。拟通过研究证明①骨肉瘤转移相关性miRNA参与调控Wnt信号通路，并确定Wnt通路中存在的miRNA的靶基因；②经骨肉瘤转移相关性miRNA引起的Wnt信号通路的变化，对骨肉瘤转移的调控作用，从而最终阐明骨肉瘤转移相关性miRNA的分子机制，为今后利用这些分子进行骨肉瘤转移的早期诊断、靶向治疗以及进行患者的预后预测提供新的途径和研究思路。

骨肉瘤的肺转移是影响患者生存率的最重要因素之一。深入研究骨肉瘤转移的调控机制对其基因治疗具有十分重要的指导作用。microRNA作为一种转录后调控因子，参与多种肿瘤转移的调控。课题组前期研究成功鉴定出了3个骨肉瘤转移相关的miRNA分子，包括：抑制骨肉瘤转移的miR-195，miR-145和促进骨肉瘤转移的miR-192，并提出了其作用机制的假说，即：转移相关性miRNA 可能通过Wnt 信号通路来调控骨肉瘤的转移。本项目在此基础上，采用基因芯片技术、生物信息学分析、体内外功能模型实验，以及报告基因系统分析等实验技术，对上述转移相关miRNA的功能分子机制进行研究。最终，鉴定出了一个新的骨肉瘤转移相关基因——NKD1（Naked cuticle）。NKD1在体内外模型试验中均可以促进骨肉瘤的转移能力，并参与介导miR-195对骨肉瘤转移的抑制作用，是miR-195调控骨肉瘤转移的关键环节。同时对NKD1在骨肉瘤组织中的表达进行分析，发现NKD1与骨肉瘤患者的转移和生存率显著相关，有可能作为一个新的骨肉瘤预后相关分子。上述骨肉瘤转移相关分子功能及调控机制的阐明，为利用这些分子进行骨肉瘤转移的早期诊断、基因治疗以及进行患者的预后预测提供新的可能。