下调PDK4增强卵巢癌顺铂敏感性的机制研究

The high death rate of ovarian cancer is attributed to acquired therapy resistance.To clarify the mechanism of acquired therapy resistance can reduce the risk of ovarian cancer relapses and increase patient survival rates. Metabolism reprogramming has a significant impact on response to chemotherapy. PDK4 modulates PDH activity to regulate glucose metabolism. Therefore, our study focus on PDK4 effect on response to cisplatin therapy in ovarian cancer. Previous studies found that knockdown of PDK4 in cisplatin resistant ovarian cancer cell could sensitize them to cisplatin. Further studies observed that downregulation of PDK4 increased oxygen consumption and decreased anaerobic glycolysis. To explore new approach for combining cisplatin to overcome acquired therapy resistance in ovarian cancer, this project intend to systematically illustrate the mechanism of downregulation of PDK4 increasing cisplatin sensitivity of ovarian cancer using extracellular flux analysis ,co-immunoprecipitation and IVIS Imaging System.

卵巢癌耐药复发是死亡率高的主要原因，明确卵巢癌耐药机制能降低病人复发率及提高病人生存率。近期研究表明细胞代谢重组与耐药相关，而PDK4在细胞代谢重组中起着调控作用，因此我们主要研究PDK4在顺铂对卵巢癌中的作用及机制。前期研究显示顺铂耐药型卵巢癌细胞PDK4表达水平降低后，对顺铂的敏感性增强；进一步研究发现PDK4表达水平降低后，线粒体氧化磷酸化升高，糖酵解水平降低等。 本项目拟采用细胞外代谢检测技术，免疫共沉淀及小动物活体成像等技术，系统阐述下调PDK4表达水平增强卵巢癌顺铂敏感性的机制，为卵巢癌耐药联合用药提供新方案。

背景：卵巢癌药是卵巢癌治疗的一个主要问题，多项研究表明细胞代谢重组与耐药相关，在多种肿瘤耐药中，肿瘤细胞的代谢途径由糖酵解转化为线粒体氧化磷酸化可能是一个主要原因。丙酮酸脱氢酶激酶家族（PDK1-4）表达水平升高与肿瘤耐药相关，PDK4是丙酮酸脱氢酶激酶家族其中一种，此项目在此背景下主要探讨PDK4在卵巢癌顺铂耐药中的作用及机制。.主要研究内容及结果：此项研究从体外细胞实验及体内实验出发，研究卵巢癌细胞PDK4 基因表达水平变化后，在顺铂作用下细胞凋亡率的变化，发现下调卵巢癌细胞PDK4 基因表达水平，细胞对顺铂敏感性明显增强。PDK4通过调控细胞代谢途径，调控细胞内ROS的产生，从而调控细胞对顺铂的敏感性。.研究意义：此项结果表明PDK4通过改变细胞代谢参与卵巢癌顺铂耐药的过程，为卵巢癌顺铂耐药靶向治疗提供一定的理论基础。