BCAS2功能与白内障致病机制

基本信息
批准号:31071106
项目类别:面上项目
资助金额:35.00
负责人:刘木根
学科分类:
依托单位:华中科技大学
批准年份:2010
结题年份:2013
起止时间:2011-01-01 - 2013-12-31
项目状态: 已结题
项目参与者:唐朝晖,杨嵘,周必胜,王磊,刘飞,黄蜜
关键词:
发育BCAS2HSF4白内障凋亡
结项摘要

BCAS2是一个从乳腺癌细胞中克隆的人类新基因,目前研究甚少。我们最近通过酵母双杂交等实验,发现HSF4可以和BCAS2相互作用,而导致白内障的几个HSF4突变,可以上调BCAS2表达,提示BCAS2在白内障发生过程中可能具有重要功能。在本项目中我们将研究BCAS2在晶状体中的时空表达,探讨BCAS2在晶状体发育关键时期的作用;分析BCAS2与HSF4相互作用的关键序列,阐明这种相互作用的生物学意义;分析HSF4致病突变对这种作用的影响;分析HSF4、BCAS2和RAF/ERK/MEK的关系,及其对晶状体细胞增殖、分化和凋亡,以及发育的意义;分析HSF4与BCAS2的调控关系,以及BCAS2对HSF4调控的下游基因表达的影响。我们的研究可能发现一条晶状体发育调控新途径,对于理解白内障发生的分子病理机制,寻找新的白内障预防和治疗方法,具有重要的理论意义和潜在的应用价值。

项目摘要

前期我们研究白内障致病基因HSF4的功能及其突变引起白内障发生的分子机制,应用酵母双杂交方法发现BCAS2可与HSF4相互作用。BCAS2是一个转录激活因子,可增强雌激素介导基因表达。最近的工作发现它可以负调控p53并具有保护抗凋亡的功能。本项目探索BCAS2和HSF4相互作用的生理学意义,研究BCAS2在晶状体分化和发育过程中的作用以及白内障发生的病理机制。我们的研究首次发现BCAS2在晶状体上皮细胞和弓形区表达,提示该基因可能在晶状体分化过程中发挥重要作用;研究这两个蛋白相互作用的分子机制,确定HSF4的HRA/B和DHR及BCAS2的CC结构域,是两个蛋白相互作用的关键结构域;对BCAS2与HSF4相互作用的生物学意义进行研究,发现过表达BCAS2显著抑制HSF4的转录活性,而干扰BCAS2则促进HSF4对下游基因的表达;进一步研究发现BCAS2能够在蛋白层次上下调HSF4;发现HSF4参与RAD51介导的DNA损伤修复途径,而BCAS2能够抑制HSF4对RAD51的转录激活能力,提示HSF4/BCAS2可能参与晶状体细胞中的DNA 损伤修复途径;首次发现HSF4能够上调HMOX-1,而BCAS2可抑制HSF4的这一功能,表明HSF4/BCAS2具有抗氧化功能,提示我们在晶状体细胞中发现了一条新的具有抗氧化胁迫的信号途径;为更进一步研究BCAS2在晶状体细胞的功能和分子机制,我们还构建了BCAS2基因敲除的斑马鱼模型。我们的研究为深入研究BCAS2在晶状体细胞分化、发育、晶状体正常功能维持,以及白内障形成过程中的作用及其分子机制,探索白内障潜在的预防和治疗手段打下良好基础。

项目成果
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数据更新时间:2023-05-31

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