PEAK1在KRAS突变相关结直肠癌恶性化进展中的作用及机制研究

Colorectal cancer (CRC) is the third most common cancer worldwide. Approximately 30% of CRC patients carry KRAS mutations, which are well established biomarkers for predicting the poor efficacy of anti-epidermal growth factor receptor (EGFR) monoclonal antibodies in CRC chemotherapy. Thus, for the CRCs with KRAS mutations, it is urgent to explore the new drug targets and therapies. Our recent studies indicated that knockdown of PEAK1 can inhibit the growth and metastasis of KRAS-dependent CRC cells in vitro and in vivo, which suggested that PEAK1 can be a potential treatment target for KRAS-dependent CRCs. Therefore, based on above, in this study we aim to study the effects of PEAK1 on proliferation, migration and invasion of KRAS-dependent CRC cells, investigate its up- and downstream signaling and then evaluate the feasibility of treating KRAS-dependent CRCs by targeting PEAK1. This study could break the current predicament of no targeted drugs for KRAS-dependent CRCs and provide them a new approach.

结直肠癌（colorectal cancer, CRC）是世界第三大恶性肿瘤，其中约30% CRC 患者存在KRAS突变激活。KRAS野生型患者可从当前临床抗EGFR靶向药物治疗中获益，而KRAS突变患者不能获益。由于没有合适的靶向药物，KRAS突变激活的CRC患者治疗预后更差。因此KRAS突变激活的靶向治疗已成为目前CRC治疗亟待解决的关键问题之一。我们的前期研究发现下调PEAK1能在体内、外水平上显著抑制KRAS突变激活CRC细胞的增殖和侵袭转移，提示其可作为KRAS突变激活CRC的潜在治疗靶点。本研究拟解析PEAK1在CRC发生和发展过程中的作用，阐明其在CRC中过度活化的原因及下游调控分子机制，并系统评价其靶向治疗KRAS突变型CRC的效果及可行性，以期突破当前KRAS突变激活CRC无特异靶标药物的困局，为KRAS突变激活CRC的临床治疗提供新的具有重大潜力的作用靶点和治疗策略。

结直肠癌是世界上最常见的恶性肿瘤，远处转移是结直肠癌患者死亡的主要原因。当前抗EGFR单抗是靶向治疗RAS基因野生型转移性结直肠癌的一线治疗方法。KRAS 突变激活在结直肠癌中的发生率约为30%，与其他类型的结直肠癌相比，KRAS突变激活的结直肠癌具有更强的侵袭及转移能力，因而携带 KARS 突变的结直肠癌患者即使是经过临床的常规治疗，其预后也不容乐观。针对KRAS突变激活的结直肠癌寻找新的治疗靶点成为当前治疗结直肠癌亟待解决的问题。PEAK1在人类多种恶性肿瘤中高表达，与肿瘤的侵袭和转移有关。我们发现PEAK1在结直肠癌组织中高表达，且高表达PEAK1的结肠癌患者预后差。解析了PEAK1下游的功能，即敲低PEAK1在体外实验中能抑制细胞增殖、迁移和侵袭的能力，并在体内裸鼠移植瘤模型中抑制肿瘤的生长。在机制探索方面：我们阐明了PEAK1的上游调节因子是EGF/EGFR/KRAS信号通路，EGF通过EGFR/RAS/ERK上调PEAK1的表达。此外，我们还证实PEAK1的另外一个上游调控因子是miR-181d，miR-181d直接靶向PEAK1的mRNA 3’UTR降低PEAK1的蛋白表达水平，抑制结直肠癌细胞的增殖和转移。在临床样本中，miR-181d在结直肠癌标本中低表达，高表达miR-181d提示结直肠癌患者具有更好的预后。miR-181d是结直肠癌预后预测的独立指标、PEAK1是个KRAS突变型的肠癌的潜在的治疗靶点及预后预测指标。我们进一步发现PEAK1跟免疫热肿瘤密切相关，并证实miR-448通过调控IDO1而调节结直肠肿瘤的免疫微环境参与结直肠肿瘤的发展。本项目发表标注论文13篇，申请国家发明专利2项，其中获得国家发明专利授权1项，培养副研究员1名，博士研究生3名，硕士研究生2名，完成预期目标。