新型肠靶向GPR40完全激动剂的设计、合成和生物活性研究

GPR40 is being recently considered to be a new potential drug target for the treatment of type 2 diabetes. GPR40 partial agonists exampled by TAK-875 (activate GPR40 only in pancreatic β-cells) suffer from liver toxicity, although they can lower hemoglobin A1c (HbA1c) and blood glucose levels in type 2 diabetic patients in clinical trials. While GPR40 full agonists not only activate GPR40 in pancreatic β-cells, but also stimulate incretin secretion such as GLP-1 and GIP in enteroendocrine cells of the small intestine. Based on these findings, here we propose the design of novel generation intestinal-targeted GPR40 full agonists using various molecular modification strategies. This kind of agonists don’t enter or only have a low but finite exposure in systemic circulation, so they can overcome liver toxicity. In this proposed project, new design compounds will be prepared and evaluated for in vitro GPR40 agonist activity, membrane permeability and tissue distribution. Selected intestinal-targeted GPR40 full agonists with high activity will be further evaluated for in vivo potency in diabetic rats. The long-term goal of these efforts is to identify and develop novel promising candidates for the treatment of type 2 diabetes.

GPR40是目前最有希望的治疗II型糖尿病药物新靶点。以TAK-875为代表的GPR40部分激动剂（仅能激动胰岛β细胞上的GPR40受体）虽然具有很好的临床降糖作用，但存在肝毒性风险。而GPR40完全激动剂能同时激动胰岛β细胞和肠内分泌细胞上的GPR40受体，促进胰岛素、GLP-1和GIP的分泌。针对GPR40部分激动剂存在的肝毒性等缺点，本课题拟采用多种药物分子优化策略，设计、合成具有新颖结构的肠靶向GPR40完全激动剂，我们设想（首次提出）这类激动剂通过激动肠内分泌细胞上的GPR40受体，产生降糖作用，但不进入或只有少量分子进入循环系统，因此可克服传统GPR40激动剂肝毒性的风险。本课题将结合体外GPR40激动活性和透膜性评价、代谢和组织分布研究，筛选出具有良好激动活性的肠靶向GPR40完全激动剂，并对其进行体内降糖活性评价，为最终开发出具有自主知识产权的II型糖尿病治疗药物奠定基础。

GPR40作为新型的抗糖尿病靶点，具有较低的低血糖风险等优势。为了克服传统GPR40激动剂的肝毒性等缺点，本课题重新设计母核结构，共设计合成三个系列63个新型衍生物，并评价了其体外对GPR40的激动活性，系统地研究了其构效关系,其中多数化合物的活性是在nm级别。我们从中选取活性较好的化合物进一步评价了其体内降糖活性和大鼠代谢性质，筛选到化合物YGH-100，其在SD大鼠OGTT实验中口服10mg/kg剂量下显示出显著的降糖活性，与对照化合物TAK-875相当。在SD大鼠体内表现出优异的代谢性质，具有较长的半衰期，长达16h，同时其血浆暴露量基本体现出线性的量效关系。YGH-100具有很高的受体选择性，对其他相关的脂肪酸受体GPR41、GPR43和GPR120并没有明显的激动活性。另外，YGH-100对几种转运体也没有明显抑制活性，其IC50大于100μm，同时对胆酸分泌指数（BEI）的影响也明显优于TAK-875，体现出改善的肝脏安全性。在随后的成药性评价中，YGH-100也体现出良好的成药性，其对主要的CYP450酶和hERG没有明显抑制活性，其IC50均大于40μm;在Ames实验和体外微核试验中其结果为阴性；在SD大鼠单次给药的急性毒性中，大鼠300mg/kg剂量下耐受性良好，无明显不良反应；在SD大鼠14天亚急性毒性中，100mg/kg剂量下大鼠耐受性良好，生存率、摄食量、各脏器系数、体重无明显变化，主要生化指标也无明显异常，仅少量指标，如血尿素氮（BUN, 雄性大鼠）、碱性磷酸酶(alkaline phosphates , ALP ，雌性大鼠)有轻微升高，停药可恢复，综上，本课题围绕新型母核结构，开展了系统的结构改造工作，并通过体内外活性评价、代谢、受体选择性、早期成药性等系统评价，发现了一个体内降糖活性显著、代谢优异、成药性良好的抗糖尿病候选化合物YGH-100，值得进一步开发。