可热致凝胶化的铂偶联嵌段共聚物的合成及其在联合给药系统中的应用

Injectable and thermogelling copolymer is a unique kind of biomaterials. There are many pertinent publications, whereas the reports of polymer-drug conjugate with a thermoreversible sol-gel transition are rather limited. This grant designs a thermogelling PEG/polyester-cisplatin(IV) conjugate for the first time. The corresponding polymer aqueous solution is expected to be a free-flow sol at room or lower temperatures, and exhibits a sol-gel transition with the increase of temperature. This system will not only be a polymeric pro-drug of cisplatin(II) but also an injectable gel vehicle for drug delivery. It is thus easy to encapsulate other pharmaceuticals to construct a codelivery system of drugs.. .The key problems of sicence and technology as polymeric pro-drug and carrier of drug delivery will be examined. The docetaxel (a hydrophobic anticaner drug)-loading thermogel formulation will be achieved and the combination drug delivery will be performed. Therefore, the work might provide a potential platform technology of thermogels for controlled release of two or more drugs. On the other hand, the self-assembly behavior of amphiphilic polymer-cisplatin(IV) conjugate in water will be investigated and the underlying gelation mechanism will be elucidated as well. This study might shed more insight into the molecular modulation of soft matters and enrich the strategy to design an injectable hydrogel.

可降解、可注射且热致凝胶化的嵌段共聚物是一类独到的医用高分子材料，但是具有前药功能的此类材料还鲜见报道。本项目拟通过分子设计和调控，合成热致凝胶化的Pt(IV)修饰的聚醚/可降解聚酯嵌段共聚物，希望其能够在低温时溶解于水中，随着温度升高发生可逆的溶胶-凝胶相转变。如果成功，这一材料有望成为一种抗肿瘤的高分子前药，同时也是一种新型的可注射的缓释载体材料，能够包裹与释放其它药物，从而易于制备联合给药的凝胶缓释制剂。本项目将研究所合成材料作为抗肿瘤前药与缓释载体材料的关键科学技术问题，并且应用上述材料包裹疏水的抗肿瘤药物多西他赛，实现两种药物的协同释放，为建立联合给药的温敏凝胶载体技术平台奠定基础；同时，考察此类能够自发物理凝胶化的聚合物体系的自组装过程，探讨其可能的凝胶化机理，深化对两亲性高分子相关的软物质调控规律的认识，为此类材料的分子设计提供新的思路。

可降解、可注射且热致凝胶化的嵌段共聚物是一类独到的药物缓释载体，但是此类热致水凝胶面临递送亲水性小分子药物时突释严重、无法长效释放的难题。为此，项目负责人提出将亲水药物分子共价引入热致水凝胶材料中，制备高分子前药的热致水凝胶以实现其长效而又平缓的释放。本项目中我们以水溶性的抗肿瘤药物顺铂为模型药物，对其进行结构修饰后以Pt(IV)偶联剂的方式引入到mPEG-PLA嵌段共聚物中，制备得到Bi(mPEG-PLA)-Pt(IV)嵌段共聚物。该两亲性共聚物能够在水中自组装形成胶束，其浓溶液具有热致凝胶化特性，能够在体温下自发形成半固体状的凝胶。Pt(IV)前药的引入提高了体系整体的疏水性，并显著影响了其热致凝胶化性质。该共聚物凝胶化机理可归结于胶束聚集导致的逾渗胶束网络的形成。体外释放实验表明，该前药水凝胶能够实现顺铂长达两个月的缓释，且前期突释得到了良好的控制。同时，Pt(IV)前药主要是以胶束和胶束聚集体的形式从凝胶基质中释放出来。体外细胞毒性实验证明聚合物胶束的形成使其抗癌活性优于同等浓度下的顺铂水溶液，这是由于细胞对胶束的内吞作用促进了其对药物的摄取。.随后，我们用Pt(IV)偶联的热致水凝胶包载紫杉醇构建了顺铂和紫杉醇的联合输送给药体系，体外释放实验显示，亲水的顺铂药物和疏水的紫杉醇可以共输送超过2个月，这是迄今为止持续释放时间最长的铂药和紫杉醇共输送的缓释体系。体外细胞毒性实验证实铂药和紫杉醇的共输送具有协同的抗肿瘤效果。以接种了人卵巢癌的裸鼠为动物模型，一次瘤内注射该联合给药的凝胶制剂就能够很好的抑制肿瘤生长超过一个月，效果明显优于单药的给药系统。同时，相比于全身给药，局部给药的方式还大大降低了药物的毒副作用。该研究不但加深了人们对两亲性高分子相关的软物质调控规律的科学认识，而且也为建立联合给药的热致凝胶载体技术平台奠定了良好基础。.本项目共发表标注该基金号的论文15篇（含影响因子大于5.0的论文7篇），其中，项目负责人为通讯作者的SCI论文11篇、为第一作者的SCI论文4篇；申请中国发明专利8项，授权中国发明专利2项；科研成果“可注射性热致水凝胶”获得2014年教育部自然科学一等奖、2015年第十七届中国国际工业博览会“创新奖”、2015年第十七届中国国际高新技术成果交易会“优秀产品奖”（第二完成人）；2015年项目负责人还获得中国生物材料大会青年科学家奖。