新型聚集诱导发光探针对肿瘤的“检-诊-疗”三效合一

Aggregation-induced emission (AIE) materials with inverse-electron-demand Diels-Alder (iEDDA) target groups will play an important role in tumor therapy due to ease of modification, high selectivity, and superior biocompatibility. In this proposal, a series of multiphenylbutadiene (MPBs) based materials with 1,2,4,5-tetrazine will be designed and synthesized. 1,2,4,5-tetrazine can effectively quench the fluorescence due to fluorescence resonance energy transfer, and extend emission wavelength of the probes due to the intramolecular donor-acceptor interactions. Pro-drug DOX-TCO (trans-cyclooctene functionalized with doxorubicin) nanoparticles loading with MPB-Tz will be prepared for the treatment of the cancer cells. The detection and diagnosis of tumors will be realized by MPB-based probes, and the drug release process will be tracked by iEDDA. Integration of “diagnosis-diagnosis-cure” of tumors could be realized.

聚集诱导发光（AIE）材料具有可修饰性强、发光效率高、生物毒性低等优点，而逆电子效应Diels-Alder反应（iEDDA）可有效提高肿瘤靶向治疗效果，将两者结合后应用前景光明。本申请将以申请人开发的AIE性质的多苯基1，3-丁二烯（MPB）为核心，可发生共振能量转移猝灭荧光的1,2,4,5-四嗪基（Tz）和强拉电子基团R共价连结构筑非对称取代荧光前体R-MPB-Tz，预计该类染料发红光或近红外光。在阐述构效关系的基础上，将它们与阿霉素（DOX）与反式环辛烯（TCO）合成的前药DOX-TCO分别制备成肿瘤微环境敏感纳米颗粒（分别负载MPB-Tz和DOX-TCO），利用其只在癌细胞中能使纳米颗粒被诱发解离的特性，使MPB-Tz和DOX-TCO可进行iEDDA，从而实现MPB的高效荧光“开-关”性能，并保证脂肪酶催化下的活性DOX释放，进而实现对肿瘤治疗的“检-诊-疗”三效合一的效果。

由于在液态下几乎没有发射，聚集体或者固态下具有强烈的发射这一特性，聚集诱导发光（AIE）材料在生物光学成像中具有广泛的应用。有机室温磷光材料，具有长余辉的特性，可以很好地避免生物自发荧光，从而具有较高的信噪比，在生物光学成像中具有得天独厚的优势。本文一方面设计合成全新的 AIE 体系，一方面研究 AIE 纳米粒子在生物光学成像中和光诊疗中的应用，最后通过结构设计，巧妙地将 AIE 和 RTP 纳米粒子有机的相结合，从而达到“1+1>2”的效果。.主要分为以下四个工作：.1、 我们合成了四苯基-1,3-丁二烯(TPB) 的衍生物，其聚集态的发射波长比分散态的红移将近 80 nm。利用TPB-3 跟踪复合物在不同的盐浓度中的发光波长的改变程度准确的“侦察”出 PSS/PADAMA 复合物在 KBr 溶液中的临界转变点。.2、 我们以多芳基吡咯为核，基于受体保护策略，成功地设计合成了具有AIE性能的I型PSs。MAP18-C12具有AIE性能。由于长烷基链的引入成功地保护了电子给体，所以具有产生•OH的能力，并且成功地将M2型巨噬细胞转化为M1型巨噬细胞，体现了光动力治疗和免疫治疗的联合效果。.3、 我们在四苯基吡咯分子的基础上，引入一个羰基合成了TPM，成功的得到一个聚集诱导磷光AIP的材料。实验证实，TPM 纳米粒子具有 20 μs 的磷光寿命。并且该长寿命可以在细胞层次实现近 200 μs 的延时成像，在裸鼠表皮可以实现分钟级别的延时成像。. 同样是从多芳基吡咯出发，我们选取了三苯基吡咯衍生物（PDPy）为客体，三苯胺（TPA） 为主体，进行主客体掺杂。 实验证实，掺杂的主客体 PDPy/TPA纳米粒子比单分子的 TPM 纳米粒子具有更长的磷光寿命，更高的磷光量子产率。可以实现细胞层次的双发射成像和延时成像，以及活体表面的延时成像。.4、我们通过柠檬酸和2-氨基-1,2-二苯基乙醇的两种异构体为原料，通过固相反应得到具有双光子成像能力和AIE性能的碳点，并研究了其光动力治疗、光热治疗和免疫治疗三模式联合在肿瘤治疗中的效果。