促生长激素释放激素激动剂抑制平滑肌细胞转分化对动脉粥样硬化的影响及机制研究

Atherosclerotic diseases threaten human health. How to effectively prevent the progression of atherosclerosis is a key scientific issue in the cardiovascular field. Transdifferentiation of smooth muscle cells into foam-like cells is a key factor in the progression of arterial plaques, but its mechanisms and interventions need further study. Previous studies have shown that mitochondria-mediated oxidative stress plays an important role in smooth muscle cell transdifferentiation. Our previous study found that the agonist of growth hormone-releasing hormone (MR409) inhibits the progression of atherosclerosis in high-fat-fed low-density lipoprotein receptor knockout mice and inhibits smooth muscle cell transdifferentiation into foam-like cells. At the same time, MR409 promotes the expression of mitochondrial fusion protein OPA1 in aortic tissue and activates cAMP/PKA, whereas previous studies suggest that cAMP/PKA promote OPA1 expression. Therefore, we hypothesized that MR409 can promote mitochondrial fusion through cAMP/PKA activation of OPA1, reduce oxidative stress, inhibit smooth muscle cell transdifferentiation, and then inhibit atherosclerosis. Based on the preliminary work, this project uses a variety of molecular biology and transgenic animal models to study the role of MR409 in regulating atherosclerotic plaque, and to explore the mechanism of MR409 in inhibiting smooth muscle cell transdifferentiation. It is expected to provide new thoughts and targets to prevent and treat atherosclerosis.

动脉粥样硬化性疾病威胁人类健康。如何防治动脉粥样硬化是心血管领域的关键科学问题。平滑肌细胞转分化成泡沫样细胞是动脉斑块进展的关键因素，但其机制及干预措施有待研究。研究表明线粒体介导的氧化应激在平滑肌细胞转分化中起重要作用。我们前期研究发现，促生长激素释放激素激动剂（MR409）抑制小鼠动脉粥样硬化进展，并抑制平滑肌细胞向泡沫样细胞转分化。同时，MR409促进主动脉组织线粒体融合蛋白OPA1的表达，激活cAMP/PKA，而既往研究提示cAMP/PKA可促进OPA1表达。因此，我们推测MR409可通过cAMP/PKA激活OPA1促进线粒体融合，减轻氧化应激，抑制平滑肌细胞转分化，进而抑制动脉粥样硬化。本项目在前期工作基础上，采用多种分子生物学和转基因动物模型，研究MR409调控动脉粥样斑块的作用，深入探讨MR409抑制平滑肌细胞转分化的机制，可望为临床防治动脉粥样硬化性疾病提供新靶点和思路。

动脉粥样硬化性疾病严重威胁人类健康，动脉粥样硬化所致的心脑血管疾病是人类的首要死亡原因，抑制动脉硬化的发生与进展是降低心血管病死亡率的重要方面。动脉粥样硬化斑块中的泡沫细胞的聚集是导致斑块不稳定的主要原因之一，而平滑肌细胞转分化被认为是泡沫样细胞的主要来源，因而，抑制血管中平滑肌细胞像泡沫样细胞转分化是抑制动脉粥样硬化进展的重要方面。本研究发现促生长激素释放技术激动剂（MR409）可抑制高脂喂养的LDL-/-小鼠动脉粥样硬化进展，显著减少动脉粥样硬化斑块面积及脂质负荷，同时增加斑块纤维帽的厚度。此外，分析斑块中的细胞成分发现，MR409显著减少斑块中泡沫样细胞的数量，减少斑块中的活性氧含量。进一步分析发现，MR409增加斑块中OPA1蛋白的表达量，减少线粒体分裂。体外研究进一步证实，MR409显著抑制低密度脂蛋白诱导的平滑肌细胞向泡沫样细胞转分化，减少泡沫细胞生成，该抑制作用可被MR409竞争性拮抗剂抵消。机制研究显示，MR409可激活平滑肌细胞cAMP/PKA信号通路，该激活可被MR409的竞争性抑制剂或者GHRH受体的特异性siRNA抑制。此外，MR409可促进平滑肌细胞OPA1的mRNA及蛋白水平表达，显著减少细胞氧化应激产生，减少线粒体分裂。通过本项目的研究，发现MR409可减轻动脉粥样硬化的发生发展，可望成为临床防治动脉粥样硬化性疾病提供新靶点。