法尼酯X受体FXR介导炎性微环境-肿瘤交互作用促进肺癌发生发展研究

The inflammatory tumor microenvironment (TME) has become an important pathological feature of tumor development. This project is a new perspective on the interaction between stromal and cancer cell in lung cancer development by focusing on the cancer associated fibroblast, which is the major component of the tumor stroma and plays key role in lung cancer development. Using clinical samples and tumor microenvironment co-culture system, we will explore the potential role and mechanism of farnesoid X receptor (FXR) in fibroblast-tumor cells interaction induced lung process. Further, extending to other tumor microenvironment stromal cells (such as macrophages, dendritic cells etc.), a comprehensive analysis of the role of FXR in the regulation of inflammatory TME induced lung cancer transformation will be obtained. These findings are expected from new perspective to interpret the role of FXR in regulation of dynamic process of the transformation of inflammation to cancer, especially via modulating stroma cells-tumor cells interaction. Our study has great significance for re-examine the function of FXR in tumorigenesis.

本课题从肿瘤微环境调控肺癌“炎癌进程”的功能视角出发，以肺癌细胞与成纤维细胞的交互作用为研究切入点，采用临床样本结合肿瘤细胞与微环境基质细胞共培养体系，明确法尼酯X受体FXR促进成纤维细胞与肺癌细胞的交互作用，深入探讨具体的分子调控机制网络；在此基础上，同步拓展至肿瘤微环境中其他基质细胞（如巨噬细胞、树突状细胞等），全面剖析FXR调控肿瘤微环境在推动肺癌炎癌转变中的作用，深度理解FXR在肺癌发生发展中的作用本质。研究结果将有望对重新审视FXR在肿瘤发生发展中功能的认识意义重大，对靶向FXR、克服炎-癌转化的抗肿瘤策略提供重要依据；同时对FXR深入系统生物学功能的挖掘、对肺癌的早期干预、早期诊断、早期治疗也均具有重要的指导意义。

肿瘤细胞与肿瘤微环境的交互作用在肿瘤的发生发展进程尤其是肺癌中意义重大，其中免疫细胞在微环境的炎症免疫调节网络中扮演重要角色。本课题以法尼酯X受体FXR在肺癌临床样本中的表达及预后相关性为研究切入点，对FXR调控肿瘤微环境与肺癌细胞的交互作用进行了探讨，发现FXR在非小细胞肺癌（NSCLC）组织中高表达，可作为肺癌患者预后不良的独立预测指标；体内外实验结果显示FXR具有促进肺癌细胞增殖和体内肿瘤生长的生物学功能，提示我们干预FXR表达抑制肺癌发病。在肺成纤维细胞与肺癌细胞共培养体系中，FXR可通过调控TLR4/NF-kB信号通路促进肺癌细胞增殖和运动能力，进而促进肺癌恶性转化；在此基础上，我们进一步发现FXR在肿瘤免疫微环境中发挥重要调控作用：首先，扩大肺癌组织样本，检测FXR与PD-L1蛋白表达存在明显负相关性，并确定了一个新的临床预后较差的FXRhighPD-L1low患者亚群；其次，Chip实验显示FXR作为核受体转录因子可直接结合PD-L1启动子区域FXRE序列负调控NSCLC细胞中PD-L1表达；另外，深入机制研究发现FXR通过磷酸化EGFR途径和靶基因SHP调控PD-L1表达；FXRhighPD-L1low亚型在体外抑制CD8+ T细胞的功能和增殖能力；研究结果表明FXR在FXRhighPD-L1low的NSCLC亚型中具有免疫抑制作用，本课题研究为抗PD-1治疗PD-L1表达低的NSCLC患者提供了新的视野。本课题揭示了FXR在肺癌发生发展中的作用本质及临床转化意义，深入挖掘了FXR在肿瘤微环境中推动肺癌“炎-癌转化”的重要作用，对靶向FXR克服炎-癌转化的抗肿瘤策略提供重要依据，同时对FXR在抗肿瘤免疫治疗中所发挥的作用提供重要的指导意义。