新型重氮试剂的制备、反应及其在生物偶联中的应用研究

Diazo compounds are very important class of reagents and intermediates for organic synthesis, and have been widely applied in organic synthesis, medicinal chemistry, biological chemistry as well as material sciences. Consequently, we are planning to research on the chemistry of alpha-diazo imidates and alpha-diazo imidothioates, a novel class of diazo compounds. We will focus our attentions on the preparation and transformations of these compounds, including diazo nitrogen retaining reactions, olefinations, arylations, and transition-metal-catalyzed C-H bond insertions, formal cycloadditions, the formations of Ylides, C-H bond activation/annulations as well as C-H bond functionalizations through a metal carbene intermediate, which are believed to lead to the development of novel approaches for the syntheses of diverse heterocyclic compounds (especially, the triazole-, pyrazole-, indole-, isoindole-, and isoquinoline-ring systems) and some nonnative amino acids. The new reactions between alpha-diazo imidates and primary amines are also planned to developed as a novel bioconjugation reaction for the conjugation of chemical reporter group (e.g., fluorophore tags, drugs and nitroxyl labels) with bimolecular (e.g., peptides and proteins). It is anticipated that these studies could provide a novel class of diazo reagents and methodologies for the synthetic chemistry and biological chemistry.

重氮化合物是一大类非常重要有机合成试剂和中间体, 在合成化学、药物化学、化学生物学、材料化学等领域具有广泛应用。本项目拟以alpha-重氮（硫代）酯亚胺——一类新的重氮化合物的化学为目标，系统研究其制备方法和化学转化，包括重氮保留反应，烯基化和芳基化反应，经由金属卡宾的C-H插入反应、形式环加成反应、形成叶立德的反应、C-H活化/环化反应、C-H键官能团化等，以及相关的串联反应，这些转化可望发展成为多种氮杂环化合物（如三氮唑、吡唑、吡咯、吲哚、异吲哚和异喹啉的衍生物）和一些非天然氨基酸等重要有机化合物的合成新方法。此外，本项目还计划将上述研究中的三氮唑合成新方法用作多肽和蛋白质分子与特异化学报告基团（如荧光团、亲和标记和氮氧自由基标记）的生物偶联反应，以期发展一种新的生物偶联方法。本项目的研究将有望为合成化学和化学生物学提供一类新试剂、一些新反应和新方法。

重氮化合物是一大类重要有机合成试剂, 在有机合成化学、药物化学、化学生物学、材料化学等领域均具有广泛应用。本项目以发展新重氮试剂为目标，在前期工作的基础上系统研究了三种类型环状重氮化合物：环状alpha-重氮酯亚胺（如4-重氮苯并吡喃-3-亚胺）、环状alpha-重氮脒（如3-重氮吲哚-2-亚胺）和环状alpha-重氮酰胺（如4-重氮-1,4-二氢异喹啉-3-酮）。主要成果包括：（1）发展出由简单易得的原料制备这些重氮化合物的方法，并发现这些重氮化合物大多在常温和避光条件下稳定，能够长期保存；（2）研究发现这些重氮化合物可作为卡宾和金属卡宾的前体，发生各种环加成反应，C-H、N-H、O-H和B-H键等插入反应，C-C偶联反应，叶立德形成反应及相关串联反应等；（3）这些重氮化合物可作为C-亲电试剂的前体，能够在质子酸或Lewis酸促进下与富电子芳烃/芳杂环发生傅克反应，与芳香醛发生脱羰芳基化反应，与腈发生环化反应；（4）发现这些重氮化合物还可作为N-亲电试剂能够发生一些重氮保留的反应；（5）利用上述反应和方法合成得到了一系列结构多样的异色瞒、异喹啉以及吲哚环系杂环化合物，其中包括一些具有药理活性化合物和天然产物的关键合成中间体。值得指出的是，鉴于这三类重氮试剂易于制备和存放，及其优良的反应性，自从我们首次报道以来，它们已被国内外多个课题组应用，并发表了相关研究成果。需要说明的是，我们曾试图利用新试剂的重氮保留反应来发展一种新的生物偶联方法，尽管做了一些探索，但未获成功。