二氢乳清酸脱氢酶通过上调乏氧诱导因子HIF-1表达促进口腔鳞癌转移的机制研究

Oral squamous cell carcinoma (OTSCC) is an aggressive cancer. Hypoxia inducible factor 1 (HIF-1) is an established prognostic factor for oral cancer and can induce expression of multiple genes involved in caner survival. On the basis of our preliminary data showing that dihydroorotate dehydrogenase (DHODH) can regulate HIF-1 expression, we hypothesized that DHODH can enhance HIF-1 expression which thereby promoting OTSCC migration/invasion and drug resistance. Further, we showed that DHODH can regulate specific gene expression by modulate the reactive oxygen species (ROS) signalling cascade in OTSCC. The project will employed both in vitro and in vivo model to investigate the mechanism employed by DHODH to control HIF-1 expression. Meanwhile, we will evaluate the clinical significance of DHODH by examining the clinical tumor specimen. As there is DHODH inhibitor available for clinical use, elucidation the mechanistic function of DHODH can provide scientific evidence to support the use of DHODH as marker and treatment target for OTSCC.

口腔鳞状细胞癌是具有高侵袭性的头颈肿瘤。缺氧诱导因子(hypoxia inducile factor, HIF-1)是目前已知的口腔肿瘤中的独立预后标志物，能同时激活多种与肿瘤生存相关的基因表达。本项目在二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)具有HIF-1调控功能的假说基础上,提出DHODH与口腔鳞癌的侵袭转移和耐药有关。课题组的前期研究工作发现，DHODH能促进口腔鳞癌细胞累积HIF-1蛋白，并提高口腔鳞癌的侵袭性。DHODH具有调控活性氧自由基(ROS)的作用，能通过ROS介导特定的基因在口腔鳞癌细胞中的表达。本项目拟采用一系列体内、外实验，探讨DHODH对HIF-1调控的分子机制。 同时，通过分析临床肿瘤样本，探讨DHODH对口腔肿瘤的临床意义。 由于目前已有针对DHODH的靶向治疗药物，阐明DHODH的作用和具体机制能为口腔鳞癌病人的治疗和诊断提供科学证据和新的治疗靶点。

口腔癌是具有高侵袭性的头颈肿瘤，其发病率与死亡率成逐年上升的趋势，五年生存率只有越五成。大多数病人就诊时已经是晚期，并且出现淋巴结或者远处转移，这是病人预后差的主要原因。以顺铂为基础的联合化疗是治疗晚期口腔癌的推荐方案。然而，顺铂治疗容易诱发耐药性，严重影响治疗成效。因此，要突破目前口腔癌治疗的困境，需要研究肿瘤转移以及顺铂耐药的机制并且开发针对疾病驱动基因的药物。..本项目阐明了DHODH调控HIF-1α的机制：DHODH通过调节ROS的产生从而调控了HIF-1α的表达、蛋白稳定性以及转录激活活性。考虑到HIF-1α在肿瘤增殖、转移以及顺铂耐药方面的重要功能，阐明DHODH/ROS/HIF-1α信号通路的功能为开发DHODH抑制剂（来氟米特）用于抑制肿瘤增殖和转移以及逆转顺铂耐药提供了理论基础。..在细胞和动物水平阐明DHODH对肿瘤增殖和转移的促进作用，为临床上开发DHODH抑制剂（来氟米特）进行口腔癌治疗提供了临床前的科学证据。在细胞和动物水平阐明DHODH调节肿瘤对顺铂的耐药，为临床上开发DHODH抑制剂（来氟米特）来逆转口腔癌顺铂耐药提供了临床前的科学证据。..考虑到来氟米特在1999年获得中国药品食品监督管理局批准上市，用于治疗红斑狼疮、肾炎、类风湿关节炎，明确DHODH/ROS/HIF-1α信号通路的作用能够为在临床上使用来氟米特治疗口腔癌提供理论基础和科学依据，从而为抵抗口腔癌转移和顺铂耐药提供安全可靠的治疗药物。