小分子多羟基化合物多晶型成核控制及预测研究

Polymorphism is becoming more and more important when comes to the development of new drugs and the control of pharmaceuticals quality. However there is still no particular theory about how polymorphism happens in the molecular level. In other words, it is occasional and blind while producing a new polymorph or preparing a desired form. This project is therefore about to investigate the mechanism of polymorphic nucleation in the case of multihydroxylated small-molecule compounds, which usually have flexible conformers with simple structure. First, the nucleation dynamic properties are investigated as well as their competition to the thermodynamic properties during nucleation. The software of Material Studio is then used to find the possible conformers of target molecules based on the data of crystal structures, crystal lattice parameters of different polymorphs. After that the molecular dynamic behaviors are studied at various physical and chemical fields, which are then used to establish the process model of polymorphic nucleation. Additionally the molecular surface characterizations, such as charges distribution, hydrophily or hydrophobe, are also parameterized for the model, which are finally used to find the arrangements of specified conformers in different crystal lattices. The process model can somehow reflect the mechanism of how polymorphism happens. Based on the results, the mechanism of polymorphic transformation process is studied, and a efficient method for polymorph prediction is established. Once done, the research is very useful to explore the mechanism of polymorphism and guide the preparation of desired form and the prediction of new polymorphs.

药物多晶型控制日益成为医药研发与药物质量管理领域关注的热点。针对目前多晶型的发现、制备及预测仍具有很大偶然性和盲目性的问题，本项目将采用分子模拟与实验研究相结合的方式，以简单但具有柔性的小分子多羟基化合物为例，探索影响多晶型物质成核的微观机理及其影响因素。首先，对影响多晶型成核的动力学因素进行考察，探明其与热力学因素在成核过程中相互竞争的机理；其次对目标分子进行构象分析，研究特定构象的溶质分子在不同物理化学场中的分子动力学行为；并将分子的表面特性（荷电、亲疏水性、原子及基团组成等）对结晶过程中固液表面边界层内动量、质量、能量传递的影响参数化，最终建立多晶型成核的过程模型，揭示目标分子在不同晶格中的组装机理。在此基础上，研究多晶型之间相互转化的机理，并寻找建立多晶型预测模型的有效方法。通过本项目的研究，将一定程度上揭示多晶型产生的内部原因。

多晶型是同一物质可以形成不同结构晶体的一种现象，普遍存在于固态有机药物中。不同晶型的分子结构虽然相同，但由于晶体内部分子间作用力及表面性质的差异，会引起药物的稳定性、溶出度、生物利用度等的质量差异，进而一定程度上影响药物的疗效和安全性。目前，随着晶型纯度作为药物纯度的重要指标列入美国药典，对于药物多晶型的控制日益成为医药研发与药物质量管理领域关注的热点。.基于此，本项目选择常用的利尿剂和药物赋形剂——甘露醇作为多晶型现象普遍的小分子多羟基化合物的代表，对其三种无水晶型的成核过程及机理进行了详细研究。首先，创新性地提出以乙醇为溶析剂采用反溶析结晶过程制备D-甘露醇的三种无水晶型，并详细探讨了溶液浓度、滴加时间、结晶温度等对成核的影响。其次，通过XRD对两种介稳晶型的转晶过程进行了监测，确定了其可在混合溶剂中稳定存在的时间；并在此基础上，对甘露醇多晶型在不同溶剂中的热力学性质进行了详细研究，所得数据已在期刊中公开发表。再次，对甘露醇多晶型的反溶析结晶过程的成核动力学进行了探讨，通过求解粒数衡算方程，得到了甘露醇两种介稳晶型alpha和delta的成核和生长动力学方程，从而在一定程度上解释了两种晶型在不同浓度、不同溶剂中成核结果的差异。最后，利用分子模拟的方法对固态和溶质态的甘露醇分子进行了构象分析和氢键分析，并进行了进一步的动力学计算，明确了溶液浓度对甘露醇成核结果的影响，初步揭示了氢键及溶液环境对该类药物分子多晶型现象的影响。该部分内容在一定程度上为小分子多羟基化合物的多晶型预测提供了指导和借鉴。 . 通过本项目的研究，进一步明确了甘露醇分子在溶液中的氢键情况对其多晶型成核过程的影响，该部分内容可为后续此类药物分子多晶型的研究提供借鉴。目前，项目已发表学术论文6篇，其中SCI收录4篇，另有正在审稿论文2篇（SCI），授权发明专利1项，申请发明专利1项，培养研究生4名。