卵巢肿瘤干细胞向卵巢子宫内膜样癌分化的新机制：HOXA10基因的功能研究

The mechanism of ovarian endometrioid cancer histogenesis and differentiation is unclarified. According to the ovarian tumor stem cell theory, our research group successfully enriched ovarian tumor stem cells. We found that enforcing HOXA10 gene expression in ovarian tumor stem cell could induce formation of endometrioid-like epithelial ovarian cancer. Furthermore, microarray analysis revealed that Notch signaling pathway significantly activated and high expression of Notch receptor1 and its ligand Jagged1 in the new formation tumors. Bioinformatics analysis showed that Notch1 and Jagged1 gene was a direct target of HOXA10. Therefore, we hypothesize that : the differentiation of ovarian tumor stem cells into ovarian endometrioid cancer is mediated by HOXA10-Notch1/Jagged1-Notch signaling pathway. We investigate the research from different aspects, such as molecular, cellular levels and animal experiments, We wonder to bring to light the molecular mechanism of HOXA10 regulating ovarian tumor differentiation from the point of HOXA10-Notch signaling pathway - ovarian endometrioid cancer differentiation and hope to provide the potential target gene pathway for ovarian cancer molecular targeted therapy.

卵巢子宫内膜样癌的发生及分化机制不明。课题组根据卵巢肿瘤干细胞理论，成功富集卵巢肿瘤干细胞。增强HOXA10基因在卵巢肿瘤干细胞中的表达，发现HOXA10基因诱导肿瘤干细胞形成的新生肿瘤在组织病理学上与卵巢子宫内膜样癌相似。基因芯片分析表明新生肿瘤细胞中Notch信号通路的受体Notch1与配体Jagged1的表达升高，Notch信号通路明显激活，生物信息学分析表明Notch1和Jagged1基因是HOXA10的直接靶点。因此，课题组提出如下假说：HOXA10通过Notch1/Jagged1-Notch信号通路调控卵巢肿瘤干细胞向卵巢子宫内膜样癌分化。在前期研究的基础上，课题组拟从分子、细胞、组织、动物实验等多个层面，以HOXA10-Notch信号通路-卵巢子宫内膜样癌分化这个新视角，揭示HOXA10调控卵巢上皮性癌分化的分子机制，为卵巢癌分子靶向治疗提供潜在新靶标。

卵巢癌是死亡率第一的妇科恶性肿瘤，其有多种病理类型，具有早期症状隐匿、易于转移和广泛播散的生物学行为，其发生、分化及发展机制目前未明。本研究从分子、细胞和组织等多个水平，探讨卵巢癌发生、分化及发展的可能分子机制。结果发现：①我们根据卵巢肿瘤干细胞理论，成功富集卵巢肿瘤干细胞。增强HOXA10基因在卵巢肿瘤干细胞中的表达，发现HOXA10基因诱导肿瘤干细胞形成的新生肿瘤在组织病理学上与卵巢子宫内膜样癌相似。基因芯片分析表明新生肿瘤细胞中Notch信号通路的受体Notch1与配体Jagged1的表达升高，Notch信号通路明显激活，生物信息学分析及EMSA实验表明Notch1和Jagged1基因是HOXA10的直接靶点。②卵巢癌组织中长链非编码RNA HOXA-AS2表达升高，其表达水平与FIGO分期、肿瘤体积以及不良预后有关。细胞学实验证实HOXA-AS2能够抑制肿瘤细胞凋亡，促进增殖。③卵巢癌组织中miR-665表达降低，HOXA10基因是其靶基因，细胞学实验证实miR-665能够减弱细胞增殖和迁移能力。④卵巢癌组织中长链非编码RNA LINC01127表达升高，其表达水平与不良预后有关。细胞学实验证实LINC01127能够通过影响细胞周期而促进增殖。⑤卵巢癌组织中长链非编码RNA HOXA10-AS、HOXA10表达升高，miR-15a表达降低。HOXA10-AS表达水平与FIGO分期、肿瘤大小以及不良预后相关；细胞学实验证实HOXA10-AS、HOXA10有促进肿瘤细胞增殖和迁移能力的作用，miR-15a则能抑制细胞增殖和迁移，以及HOXA10-AS、miR-15a、HOXA10之间的相互作用。本研究为临床卵巢癌的发生发展机制研究提供了新的线索和理论依据，为其未来的精准分子治疗提供了潜在干预靶标和新的思路与视野。