Tip60蛋白抑制胃癌转移作用研究及机理探索

转移性胃癌患者预后很差、5年生存率小于10%，其关键是胃癌转移的分子机制还不清楚，也没有评价胃癌患者预后的分子指标。申请人先前的研究结果显示肿瘤抑制因子Tip60蛋白在转移性黑色素瘤中低表达且与黑色素瘤患者的预后相关。文献报道和我们的预实验结果显示Tip60的mRNA和蛋白在胃癌中表达均降低，且Tip60蛋白调节肿瘤转移抑制因子KAI-1的表达，提示Tip60蛋白与胃癌的发展和转移相关。为此，本项目拟采用大样本胃癌组织芯片检测Tip60蛋白在胃癌中的表达，分析Tip60蛋白表达与胃癌发展、转移及临床指标的相关性；评价Tip60蛋白表达与胃癌患者5年生存率的相关性；从体外细胞实验和动物实验验证Tip60蛋白对胃癌转移的抑制作用；探索阐明Tip60蛋白抑制胃癌转移的可能机理。深入了解Tip60蛋白抑制胃癌转移的作用及其机理将有助于进一步阐明胃癌的转移机制，并可能为转移性胃癌的治疗提供新思路。

肿瘤抑制因子Tip60蛋白能够调控细胞周期进程、细胞凋亡、细胞自噬和实验动物肿瘤发展，但Tip60蛋白调节肿瘤发展的作用及机制和临床意义还不清楚。为评价Tip60蛋白表达水平的临床意义、探索阐明Tip60蛋白抑制肿瘤发展作用及机制，我们设计并完成本项目研究，取得以下成果：1）首次发现在胃癌组织中Tip60蛋白表达水平降低，其蛋白表达水平下降与胃癌的发展、淋巴结转移等相关，且Tip60蛋白表达水平能独立性预测胃癌患者生存率；2）首次证实下调Tip60蛋白表达能促进多种胃癌细胞的迁移、侵袭等能力，且下调Tip60蛋白表达促进胃癌细胞向间质细胞样转化、诱导上皮-间质转化相关基因表达；3）首次发现Tip60蛋白稳定下调胃癌细胞在裸鼠皮下（移植瘤模型）的成瘤及生长能力未见明显变化，但在尾静脉注射后其肺部成瘤能力显著下降；4）首次报道Tip60蛋白具有调控黑色素瘤转移功能并能独立预测黑色素瘤患者的预后，提示Tip60蛋白是重要的肿瘤标志物。以上研究结果为阐明Tip60蛋白抑制肿瘤转移的分子机理和肿瘤治疗、预后评价等临床转化应用提供了重要的线索。本项目研究已发表SCI收录Top期刊论文1篇（JID，IF=7.22）、SCI收录的国际会议论文2篇，课题组成员参加两届AACR国际会议共计6人次并作学术报告3次，培养博士后2名、博士生2名，基本完成原计划的研究目标和预期指标。