c-Myc-GPC5通路调控前列腺癌进展的分子机理

Prostate cancer emerges as one of the major life-threatening diseases in China, the pathogenesis of which remains unclear. We recently demonstrated that aberrant expression of c-Myc and GPC5 were highly associated with the development of prostate cancer and that c-Myc could inhibit GPC5 expression, while the underlying mechanisms are still unknown. Our preliminary work suggested the existence of c-Myc protein binding site (E-Box) before transcription start site of GPC5, indicating that aberrant GPC5 expression could be transcriptionally mediated by c-Myc. On the other hand,c-Myc was found to mediate the aberrant expression of miR-17-92 cluster. In addition, the functional sites of miR-17 and miR-20a locate at 3’UTR region of GPC5 gene. Accordingly, we postulate that c-Myc could mediate aberrant GPC5 expression through a direct transcriptional fashion or miR-17-92 cluster-associated modality, leading to prostate cancer development. In this regard, we will focus on (1) the mechanism of c-Myc transcriptionally mediated aberrant expression of GPC5 and (2) the molecular mechanism of c-Myc-mediated miR-17-92 cluster-associated GPC5 expression. This study aims to disclose the role of c-Myc-mediated aberrant GPC5 expression in prostate cancer development.

前列腺癌已成为威胁我国男性健康的重要疾病，但对于其肿瘤进展的分子机制目前仍不清楚。我们前期研究证实c-Myc和GPC5异常表达均与前列腺癌发生发展密切相关，且c-Myc可抑制GPC5表达，但调节机制尚待揭示。初步研究发现在GPC5转录起始位点上游存在c-Myc蛋白结合位点E-Box盒，提示c-Myc可能转录调节GPC5异常表达；此外，前列腺癌中c-Myc可调节miR-17-92簇的异常表达，而GPC5基因的3`UTR区存在miR-17及miR-20a的作用位点。据此，我们推测：c-Myc转录调节或间接通过miR-17-92簇调节GPC5异常表达，进而促进前列腺肿瘤发展。我们将重点研究：1) 前列腺肿瘤进展中c-Myc转录调节GPC5异常表达的机制；2) c-Myc通过miR-17-92簇影响GPC5表达的分子机理。以期阐明c-Myc调节GPC5异常表达在前列腺癌进展中的作用。

前列腺癌已成为威胁我国男性健康的主要疾病，但对于肿瘤进展的分子机制仍不清楚。我们在项目执行过程中重点研究GPC5在前列腺癌中的生物学行为及GPC5在前列腺癌中低表达的分子机制。研究发现GPC5在前列腺癌中低表达，且其低表达与前列腺癌患者不良预后密切相关；我们还发现GPC5低表达可显著促进前列腺癌细胞增殖侵袭，而高表达后，细胞的增殖侵袭效应明显被抑制，高效应通过体内动物试验获得验证。GPC5在前列腺癌中低表达的机制探索发现，在GPC5转录起始位点前存在c-Myc蛋白结合位点E-Box盒，提示c-Myc可能转录调节GPC5异常表达；通过荧光素酶报告基因试验及chip试验验证发现c-Myc可转录抑制GPC5表达，此外，c-Myc可通过miR-19b-1调节GPC5表达。该研究明确了GPC5在前列腺癌中的表达及肿瘤学作用，此外，该研究首次揭示c-Myc可通过转录调节GPC5影响前列腺癌进展，丰富了c-Myc介导的信号通路促进前列腺癌进展的机制网，为可能提高前列腺癌诊断治疗寻找新的靶点提供了可靠的理论依据，抑制c-Myc-GPC5通路可能成为诊治前列腺癌的重要靶通路。