从T细胞免疫应答的初始阶段和效应阶段研究TLR-4和B7-H1参与膀胱癌免疫逃逸的机制

膀胱癌是我国泌尿外科最常见的恶性肿瘤且复发率较高，目前研究发现其高复发率可能与膀胱癌内存在免疫逃逸现象有关。TLR-4 和B7-H1是近年来发现与T细胞免疫应答和肿瘤免疫逃逸相关的重要免疫调节因子，本课题在前期研究的基础上，从T细胞免疫应答的初始阶段和效应阶段两方面入手，进一步证实在膀胱癌免疫微环境中是否存在TLR-4信号通路的活化和B7-H1表达的上调，并探讨TLR-4信号通路活化和B7-H1表达上调之间的联系和具体机制，以及其对T细胞抗膀胱癌免疫应答的影响，从而明确TLR-4 和B7-H1参与膀胱癌免疫逃逸的可能机制，然后以B7-H1为靶点在T细胞免疫应答的初始阶段和效应阶段同时给予靶向干预，检测其体内抗瘤效果，从而探索B7-H1阻断对膀胱癌的治疗价值。本项研究对进一步揭示膀胱癌免疫逃逸的机制，探索膀胱癌高复发性的原因，以及在此基础上寻求新的免疫治疗方案有着重要的意义。

TLR-4 和B7-H1是近年来发现与T细胞免疫应答和肿瘤免疫逃逸相关的重要免疫调节因子，而我们前期研究发现膀胱癌的高复发率可能与膀胱癌存在免疫逃逸现象有关，因此本课题首次从T细胞免疫应答的初始阶段和效应阶段，也是肿瘤免疫应答的两个重要阶段入手，研究以TLR-4和B7-H1为核心的信号转导系统在膀胱癌免疫逃逸中的作用及其具体的信号传导机制，并尝试以此为靶点进行膀胱癌的靶向免疫治疗。研究发现在T细胞免疫应答的初始阶段和效应阶段，膀胱癌患者体内都存在着以TLR-4和B7-H1为核心的信号转导系统相关分子表达上调，其中TLR-4激活后可以通过MAPK途径，尤其是ERK和JNK途径，诱导DC和肿瘤细胞表面B7-H1表达的上调，然后通过B7-H1抑制性信号，一方面在T细胞免疫应答的初始阶段通过抑制DC的免疫功能进而抑制T细胞的活化和增殖，另一方面在T细胞免疫应答的效应阶段通过诱导效应T细胞无能或凋亡，抑制效应T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用，最终导致机体的T细胞抗肿瘤免疫应答受到破坏，膀胱癌细胞发生免疫逃逸。另外，我们利用RNAi技术首次成功构建了B7-H1 shRNA修饰联合膀胱肿瘤抗原负载的新型树突状细胞疫苗，体内外实验检测均证明B7-H1 shRNA修饰联合膀胱肿瘤抗原负载的新型树突状细胞疫苗可以有效阻断DC上B7-H1的表达，上调DC的免疫活性，增强DC诱导的抗膀胱癌免疫效应。本课题通过上述研究表明以TLR-4和B7-H1为核心的信号转导系统在膀胱癌免疫逃逸中发挥了重要的作用，其机制可能与抑制机体的T细胞抗肿瘤免疫应答有关，而这也可能是膀胱癌患者易复发和恶性进展的重要原因之一，通过阻断上述信号通路的关键分子可以有效增强机体的抗膀胱癌免疫，有望成为将来膀胱癌免疫靶向治疗的策略之一。